Badanie preparatu HY001N w leczeniu nawracających lub opornych autoimmunologicznych chorób neurologicznych

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci, którzy są gotowi podpisać formularz świadomej zgody;
2. W wieku 18-75 lat, mężczyźni lub kobiety;

3. Podczas badania przesiewowego, osoby z nawracającymi/opornymi na leczenie przeciwciałami zapalnymi chorobami neurologicznymi bez skutecznego leczenia, z ekspresją limfocytów B CD19+ we krwi obwodowej i spełniające specjalne kryteria dla różnych wskazań obejmują:

   • Spektrum zapalenia nerwu wzrokowego i rdzenia (NMOSD): Spełnia kryteria diagnostyczne NMOSD według Międzynarodowego Panelu ds. Diagnostyki NMO (IPND) z 2015 roku i spełnia następujące wymagania:

     1. dodatnie przeciwciała przeciwko akwaporynie 4 (AQP4) -IgG
     2. Przez ponad rok stosowano co najmniej jeden lek immunosupresyjny, a objawy nie były dobrze kontrolowane;
     3. Wynik w skali EDSS ≤8 punktów;
     4. W ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym musiały wystąpić co najmniej dwa nawroty lub co najmniej jeden nawrót w ciągu ostatnich 12 miesięcy, a nawroty powinny być stabilne przez co najmniej 4 tygodnie.

   • Miastenia (MG): Osoby z MG spełniające klasyfikację MGFA II-IV według kryteriów diagnostycznych Amerykańskiej Fundacji Miastenii Gravis (MGFA) z 2020 roku i spełniające następujące wymagania:

     1. Dodatnie przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR-Ab) w surowicy lub przeciwciała przeciwko MuSK;
     2. Wynik w skali MG-ADL ≥6 punktów, a wynik dla mięśni ocznych jest mniejszy niż 50% całkowitego wyniku;
     3. Występuje jeden z następujących stanów słabej kontroli w poprzednim leczeniu: i. Po zastosowaniu co najmniej dwóch konwencjonalnych leków immunoterapeutycznych (w tym hormonów i niehormonalnych leków immunosupresyjnych) przez ≥1 rok bez niepowodzenia leczenia, tj. pomimo otrzymania leczenia IST, ADL pozostaje upośledzone (utrzymująca się słabość, kryzys lub nietolerancja IST); ii. Co najmniej jedno leczenie IST zakończyło się niepowodzeniem i wymagane jest długotrwałe leczenie PE lub IVIg w celu kontroli objawów, tj. leczenie PE lub IVIg z powodu osłabienia mięśni musiało być regularnie prowadzone przez co najmniej dwa cykle w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

   • Przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna (CIDP): Spełnia kryteria diagnostyczne EAN/PNS z 2021 roku (typ postępujący lub nawracający) i ma całkowity wynik w skali niepełnosprawności INCAT w zakresie 2-9 (z 2 punktami pochodzącymi z niepełnosprawności nóg) oraz spełnia następujące wymagania:

     1. Standardowe stosowanie co najmniej jednej terapii pierwszego rzutu (terapia kortykosteroidami, γ-globuliną lub wymiana osocza) przez ponad 3 miesiące ze słabą kontrolą objawów;
     2. Nietolerancja kortykosteroidów, gamma globuliny i wymiany osocza z powodu działań niepożądanych lub innych okoliczności;
     3. Ustalenie aktywnej choroby (wynik w skali aktywności choroby CIDP [CDAS] ≥2), (choroba musi wykazywać aktywność i prezentować klinicznie istotne pogorszenie w co najmniej jednym narzędziu oceny klinicznej CIDP (w tym INCAT, I-RODS lub średnia siła uścisku)

   • Stwardnienie rozsiane (MS): Zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami diagnostycznymi McDonalda z 2017 roku, postawiono kliniczne rozpoznanie MS i jednocześnie spełnione są następujące trzy punkty:

     a) Przed ICF i w jednej z następujących sytuacji: i. W ciągu ostatnich dwóch lat odnotowano dwa nawroty. ii. W ciągu ostatniego roku odnotowano jeden nawrót. iii. Wynik badania MRI z kontrastem Gd był dodatni w ciągu roku przed badaniem przesiewowym. Uwaga: Jeśli w poprzednim roku nie odnotowano dodatniego wyniku badania z kontrastem Gd, można wykorzystać wyniki badania MRI przesiewowego.

     b) Stabilność neurologiczna w ciągu miesiąca przed badaniem przesiewowym i linii podstawowej (w tym brak nawrotu MS na tym etapie)

   • Autoimmunologiczne zapalenie mózgu (AE): Zgodnie z Międzynarodowymi Kryteriami Diagnostycznymi Autoimmunologicznego Zapalenia Mózgu z 2016 roku, u osoby zdiagnozowano autoimmunologiczne zapalenie mózgu i spełniono wszystkie następujące wymagania:

     1. Dodatnie co najmniej jedno przeciwciało patogenne, NMDAR lub LGI1;
     2. Wcześniej standardowo stosowano kortykosteroidy, co najmniej jeden lek immunosupresyjny/modulator, w tym przeciwciała monoklonalne anty-CD20 ze słabą kontrolą objawów lub nietolerancją;
     3. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu wystąpiło w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
     4. Wynik w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) ≥2 lub wynik w skali oceny klinicznej autoimmunologicznego zapalenia mózgu (CASE) ≥4.

   • Choroba związana z przeciwciałami immunoglobulin G przeciwko glikoproteinie oligodendrocytów mieliny (MOGAD): Spełnia kryteria diagnostyczne opublikowane przez Międzynarodową Grupę Ekspertów ds. MOGAD w 2023 roku i spełnia wszystkie następujące wymagania:

     1. Dodatnie przeciwciała anty-MOG w surowicy
     2. Wystąpiła historia ≥1 nawrotu MOGAD w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub ≥2 epizodów w ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

4. Prawidłowa funkcja narządów, zgodna z następującymi kryteriami:

   • Morfologia krwi: Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,4×10⁹/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥50×10⁹/L, hemoglobina ≥80 g/L;
   • Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5-krotności górnej granicy normy (ULN) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5-krotności ULN;
   • Funkcja wątroby: Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3-krotności ULN, bilirubina całkowita ≤1,5-krotności ULN;
   • Funkcja nerek: Kreatynina w surowicy ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥60 mL/min;
   • Funkcja płuc: W warunkach wentylacji wewnętrznej, saturacja krwi tlenem w stanie bez wdychania tlenu wynosi ≥92%; Nie ma klinicznie istotnego wysięku opłucnowego.
5. Lekarz kliniczny ocenił stan pacjenta i zezwolił na stosowanie glikokortykosteroidów w dawce nieprzekraczającej 10 mg prednizonu lub jego ekwiwalentu w okresie badania oraz na odstawienie wszystkich leków immunosupresyjnych.
6. Osoby, których partnerzy są płodni, zgadzają się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia i przez 24 miesiące po leczeniu, a w tym okresie nie wolno im oddawać komórek jajowych/plemników do wspomaganej reprodukcji. Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety po sterylizacji chirurgicznej lub w menopauzie przez ≥12 miesięcy nie są uważane za płodne) mają ujemne testy ciążowe z moczu lub krwi w okresie badań przesiewowych.

Kryteria wykluczenia:

1. Obecne schorzenia lub zaburzenia neurologiczne, które mogą wpływać na ocenę skuteczności, takie jak demencja, schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa, ciężka depresja, historia licznych urazów mózgu, obecne nadużywanie alkoholu/narkotyków lub uzależnienie, lub uzależnienie od alkoholu/narkotyków w ciągu ostatnich dwóch lat.
2. Ciaża lub karmienie piersią;
3. W przeszłości przeszczep narządu lub komórek macierzystych szpiku;
4. Wystąpiła historia nowej zakrzepicy lub zawału narządu w ciągu ostatnich sześciu miesięcy;
5. Pacjenci z rozpoznanymi aktywnymi chorobami tkanki łącznej wymagającymi leczenia niehormonalnymi lekami immunosupresyjnymi/modulatorami;
6. Współistnienie aktywnych infekcji (takich jak posocznica, bakteriemia, grzybica, niekontrolowane zakażenie płuc i aktywna gruźlica itp.);
7. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub antygen e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg); Dodatnie przeciwciało anty-HBe (HBe-Ab) i/lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBc-Ab) oraz liczba kopii HBV-DNA większa niż mierzalna dolna granica; Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); Osoby z dodatnim wynikiem testu na kiłę (TP); Liczby kopii EBV-DNA i CMV-DNA są większe niż mierzalna dolna granica.
8. Przeprowadzono poważną operację, która została oceniona przez badacza jako nieodpowiednia do włączenia w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
9. Inne nowotwory złośliwe, które wystąpiły lub są obecne w ciągu pięciu lat przed badaniem przesiewowym, są wykluczone, z wyjątkiem tych o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci oraz wyleczalnych nowotworów, takich jak dobrze leczony rak szyjki macicy in situ i rak podstawnokomórkowy skóry.

10. Serce pacjenta spełnia którekolwiek z następujących warunków:

    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤45%;
    • Utrzymujące się nadciśnienie tętnicze (≥160/100 mm Hg), które pozostaje niekontrolowane pomimo standardowego leczenia
    • Zastoinowa niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) lub aktywna choroba serca;
    • Cieżkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (z wyłączeniem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego);
    • Odstęp QTcB wynosi ≥450 ms dla mężczyzn i ≥470 ms dla kobiet (QTcB=QT/RR¹/²);
    • Wystąpił zawał mięśnia sercowego, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego lub operacja stentowania w ciągu 6 miesięcy przed badaniem;
    • Inne choroby serca, które badacz uznał za nieodpowiednie do włączenia;
11. Otrzymano żywą szczepionkę w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym.
12. Uczestnictwo w innych interwencyjnych badaniach klinicznych przed reinfuzją komórek lub otrzymywanie leczenia aktywnym lekiem badawczym w ciągu 5 okresów półtrwania. Osoby, które otrzymały leczenie aktywnym lekiem badawczym lub zamierzają uczestniczyć w innym badaniu klinicznym lub otrzymywać leczenie inne niż określone w protokole przez cały okres badania.
13. Osoby, u których wiadomo o reakcjach nadwrażliwości na składniki preparatów stosowanych w badaniu;
14. Wcześniej otrzymano terapię komórkami CAR-T;
15. Inne stany, które badacz uzna za nieodpowiednie do uczestnictwa w badaniu.