En undersøgelse af HY001N i behandlingen af tilbagevendende eller refraktære neurologiske autoimmunsygdomme

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der er villige til at underskrive informeret samtykkeerklæringen;
2. 18-75 år gamle, mand eller kvinde;

3. Ved screening, personer med tilbagevendende/refraktære antistof-medierede inflammatoriske neurologiske sygdomme uden effektiv behandling, udtrykket af CD19+ B-celler i perifert blod og opfyldelse af de særlige kriterier for forskellige indikationer inkluderer:

   • Neuromyelitis optica spektrumforstyrrelse (NMOSD): Overholder diagnosticeringskriterierne for NMOSD fra International panel for NMO diagnosis (IPND) i 2015 og opfylder følgende krav:

     1. aquaporin 4 (AQP4)-IgG positiv
     2. Mindst ét immundæmpende middel er blevet brugt i mere end et år, og symptomerne er ikke blevet godt kontrolleret;
     3. EDSS-score ≤8 point;
     4. Der skal være mindst to tilbagefald inden for 24 måneder før screening eller mindst et tilbagefald inden for de seneste 12 måneder, og tilbagefaldene skal være stabile i mindst 4 uger.

   • Myasthenia gravis (MG): MG-personer, der opfylder MGFA-klassifikation II-IV som defineret af de 2020 amerikanske Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) diagnostiske kriterier og opfylder følgende krav:

     1. AChR-Ab serum positiv eller MuSK-antistof positiv;
     2. MG-ADL-scoren er ≥6 point, og øjenmuskelscoren er mindre end 50% af den samlede score;
     3. Der er én af følgende dårlige kontrolbetingelser i den foregående behandling: i. Efter mindst to konventionelle immunterapilægemidler (inklusive hormon og ikke-hormon immundæmpende midler) er blevet brugt i ≥1 år uden behandlingssvigt, dvs. på trods af at have modtaget IST-behandling forbliver ADL vedvarende nedsat (vedvarende svaghed, krise eller manglende tolerance for IST); ii. Mindst én IST-behandling har fejlet, og langvarig PE eller IVIg-behandling er påkrævet for at kontrollere symptomer, dvs. PE- eller IVIg-behandling for muskelsvaghed skal være udført regelmæssigt i mindst to cyklusser inden for de seneste 12 måneder.

   • Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati (CIDP): Opfylder de 2021 EAN/PNS diagnostiske kriterier (progressiv eller tilbagevendende type), og har en korrigeret INCAT-handicapskala total score på 2-9 (med 2 point fra benhandicap), og opfylder følgende krav:

     1. Standardiseret brug af mindst én første-linje terapi (kortisolhormonterapi, γ-globulin eller plasmaudskiftningsterapi) i mere end 3 måneder med dårlig symptomkontrol;
     2. Manglende tolerance for kortisolhormon, gammaglobulin og plasmaudskiftning på grund af bivirkninger eller andre omstændigheder;
     3. Fastlagt som en aktiv sygdom (CIDP sygdomsaktivitetstatus [CDAS] score ≥2), (sygdommen skal vise aktivitet og præsentere klinisk signifikant forværring på mindst ét CIDP klinisk vurderingsværktøj (inklusive INCAT, I-RODS eller gennemsnitlig grebstyrke)

   • Multipel sklerose (MS): Ifølge de reviderede McDonald diagnostiske kriterier fra 2017, foretages en klinisk diagnose af MS, og følgende tre punkter opfyldes samtidigt:

     a) Før ICF og i nogen af følgende omstændigheder: i. To tilbagefald er registreret inden for de seneste to år. ii. Ét tilbagefald er registreret inden for det seneste år. iii. Resultatet af Gd-forstærket MR-scanning var positivt inden for et år før screening. Bemærk: Hvis der ikke er registreret noget positivt resultat af Gd-forstærket scanning i det foregående år, kan screenings MR-scanning resultaterne bruges.

     b) Neurologisk stabilitet inden for en måned før screening og baseline (inklusive ingen tilbagefald af MS på dette stadium)

   • Autoimmun encefalitis (AE): Ifølge de 2016 Internationale Diagnostiske Kriterier for Autoimmun Encefalitis, blev personen diagnosticeret med autoimmun encefalitis og opfyldte alle følgende krav:

     1. Mindst ét patogent antistof, NMDAR eller LGI1, er positivt;
     2. Tidligere standardiseret brug af kortikosteroider, mindst ét immundæmpende middel/modulator, inklusive CD20 monoklonale antistoffer med dårlig symptomkontrol eller intolerance;
     3. Autoimmun encefalitis opstod inden for 3 måneder før screening;
     4. Modificeret Rankin Skala (mRS) score ≥2 eller Clinical Assessment Scale for Autoimmune Encephalitis (CASE) score ≥4.

   • Anti-myelin oligodendrocyt glykoprotein immunoglobulin G-antistof-relateret sygdom (MOGAD): Overholder de diagnostiske kriterier udgivet af International MOGAD Expert Group i 2023 og opfylder alle følgende krav:

     1. Serum positiv for anti-MOG-antistoffer
     2. Der var en historie med ≥1 tilbagefald af MOGAD inden for 12 måneder før screening, eller ≥2 episoder inden for 24 måneder før screening.

4. Korrekt organfunktion, der overholder følgende kriterier:

   • Blodprøve: Absolut lymfocytantal (ALC) ≥0,4×10⁹/L, blodpladetal (PLT) ≥50×10⁹/L, hæmoglobin ≥80 g/L;
   • Koagulationsfunktion: International Normaliseret Ratio (INR) ≤1,5 gange den øvre normale grænse (ULN), og aktiveret partiel protrombintid (APTT) ≤1,5 gange ULN;
   • Leverfunktion: Serum aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 gange ULN, totalt bilirubin ≤1,5 gange ULN;
   • Nyrefunktion: Serum kreatinin ≤1,5×ULN eller kreatinin clearance (Cockcroft Gault formel) ≥60 mL/min;
   • Lungefunktion: Under indendørs ventilation, er iltmætningen i blodet i ikke-iltindåndingstilstand ≥92%; Der er ingen klinisk signifikant pleural væske.
5. Den kliniske læge vurderede patientens tilstand og tillod brugen af glukokortikoider i en dosis ikke overstigende 10 mg prednison eller dets ækvivalent under undersøgelsesperioden, og tillod afbrydelse af alle immundæmpende midler.
6. Personerne, hvis partnere er fertile, er enige om at bruge effektive præventionsforanstaltninger gennem hele behandlingsperioden og i 24 måneder efter behandlingen, og i denne periode må de ikke donere æg/sæd til assisteret reproduktion. Kvindelige personer i den fødedygtige alder (kvinder, der har gennemgået steriliseringskirurgi eller har været i overgangsalderen i ≥12 måneder, betragtes ikke som fertile) har negative urin-graviditets- eller blod-graviditetsprøver i screeningsperioden.

Eksklusionskriterier:

1. Nuværende medicinske tilstande eller neurologiske lidelser, der kan påvirke effektivitetsvurderingen, såsom demens, skizofreni, bipolar lidelse, større depressiv lidelse, historie om flere traumatiske hjerneskader, nuværende alkohol/stofmisbrug eller afhængighed, eller alkohol/stofafhængighed inden for de seneste to år.
2. Graviditet eller amning;
3. Har modtaget organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation tidligere;
4. Der har været en historie med ny trombose eller organinfarkt inden for de seneste seks måneder;
5. Patienter diagnosticeret med aktive bindevævssygdomme og kræver ikke-hormonelle immundæmpende midler/modulatorer til behandling;
6. Kombineret med aktive infektioner (såsom sepsis, bakteriemi, mykose, ukontrolleret lungeinfektion og aktiv tuberkulose osv.);
7. Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis Be-antigen (HBeAg); Positiv hepatitis Be-antistof (HBe-Ab) og/eller hepatitis B kerneantistof (HBc-Ab), og HBV-DNA kopital større end den målbare nedre grænse; Positiv for hepatitis C (HCV) antistof Positiv for human immundefektvirus (HIV) antistof; Dem, der tester positiv for syfilis (TP); Kopital af EBV-DNA og CMV-DNA er større end den målbare nedre grænse.
8. Har gennemgået større kirurgi, der blev vurderet af forskeren som uegnet til inklusion inden for 4 uger før screening;
9. Andre maligne tumorer, der er opstået eller er til stede inden for de fem år før screening, er ekskluderet, bortset fra dem med ubetydelig risiko for metastase eller død og helbredelige tumorer, såsom velbehandlet cervical carcinoma in situ og basalcelcarcinom i huden.

10. Patientens hjerte opfylder nogen af følgende betingelser:

    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤45%;
    • Vedvarende hypertension (≥160/100 MMHG) der forbliver ukontrolleret på trods af standardiseret behandling
    • New York Heart Association (NYHA) Grad III eller IV kongestivt hjertesvigt eller aktiv hjertesygdom;
    • Svære arytmier, der kræver behandling (eksklusive atrieflimren og paroksysmal supraventrikulær takykardi);
    • QTcB-intervallet er ≥450 ms for mænd og ≥470 ms for kvinder (QTcB=QT/RR¹/²);
    • Havde myokardieinfarkt, bypass-kirurgi eller stent-kirurgi inden for 6 måneder før undersøgelsen;
    • Andre hjertesygdomme, som forskeren vurderede som uegnet til indmeldelse;
11. Har modtaget en levende vaccine inden for 6 uger før screening.
12. Deltager i andre interventionelle kliniske undersøgelser før cellegeninfusion, eller modtager behandling med et aktivt undersøgelseslægemiddel inden for 5 halveringstider. Dem, der har modtaget aktiv prøvelægemiddelbehandling, eller som agter at deltage i en anden klinisk prøve eller modtage anden behandling end den fastsat i protokollen gennem hele undersøgelsesperioden.
13. Dem, der er kendt for at have overfølsomhedsreaktioner over for komponenterne i de præparater, der bruges i testen;
14. Tidligere modtaget CAR-T-celleterapi;
15. Andre forhold, som undersøgeren anser for uegnet til deltagelse i undersøgelsen.