Un estudio de HY001N en el tratamiento de enfermedades autoinmunes neurológicas recidivantes o refractarias

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que estén dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado;
2. Edad entre 18 y 75 años, hombre o mujer;

3. En el cribado, sujetos con enfermedades neurológicas inflamatorias mediadas por anticuerpos recidivantes/refractarias sin tratamiento eficaz, la expresión de células B CD19+ en sangre periférica y que cumplan los criterios especiales para diferentes indicaciones incluyen:

   • Trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD): Cumplir con los criterios diagnósticos de NMOSD del panel internacional para el diagnóstico de NMO (IPND) de 2015 y cumplir los siguientes requisitos:

     1. Positivo para acuaporina 4 (AQP4) -IgG
     2. Se ha utilizado al menos un inmunosupresor durante más de un año y los síntomas no se han controlado adecuadamente;
     3. Puntuación EDSS ≤8 puntos;
     4. Debe haber al menos dos recaídas en los 24 meses anteriores al cribado o al menos una recaída en los últimos 12 meses, y las recaídas deben ser estables durante al menos 4 semanas.

   • Miastenia gravis (MG): Sujetos con MG que cumplan la clasificación MGFA II-IV según los criterios diagnósticos de la Fundación Americana de Miastenia Gravis (MGFA) de 2020 y satisfagan los siguientes requisitos:

     1. Suero positivo para AChR-Ab o positivo para anticuerpos MuSK;
     2. La puntuación MG-ADL es ≥6 puntos, y la puntuación de músculos oculares es menos del 50% de la puntuación total;
     3. Existe una de las siguientes condiciones de control deficiente en el tratamiento previo: i. Después de haber utilizado al menos dos fármacos de inmunoterapia convencionales (incluyendo hormonas e inmunosupresores no hormonales) durante ≥1 año sin fracaso del tratamiento, es decir, a pesar de recibir tratamiento IST, el ADL permanece deteriorado persistentemente (debilidad persistente, crisis o incapacidad para tolerar IST); ii. Al menos un tratamiento IST ha fracasado, y se requiere tratamiento prolongado con PE o IVIg para controlar los síntomas, es decir, el tratamiento con PE o IVIg para la debilidad muscular debe realizarse regularmente durante al menos dos ciclos en los últimos 12 meses.

   • Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP): Cumplir los criterios diagnósticos EAN/PNS de 2021 (tipo progresivo o recurrente), y tener una puntuación total corregida en la escala de discapacidad INCAT de 2-9 (con 2 puntos provenientes de discapacidad en las piernas), y cumplir los siguientes requisitos:

     1. Uso estandarizado de al menos una terapia de primera línea (terapia con corticoesteroides, γ-globulina o terapia de intercambio plasmático) durante más de 3 meses con control deficiente de los síntomas;
     2. Incapacidad para tolerar corticoesteroides, gammaglobulina e intercambio plasmático debido a efectos secundarios u otras circunstancias;
     3. Determinado como enfermedad activa (puntuación del estado de actividad de la enfermedad CIDP [CDAS] ≥2), (la enfermedad debe mostrar actividad y presentar deterioro clínicamente significativo en al menos una herramienta de evaluación clínica de CIDP (incluyendo INCAT, I-RODS o fuerza de agarre media)

   • Esclerosis múltiple (EM): Según los criterios diagnósticos de McDonald revisados en 2017, se realiza un diagnóstico clínico de EM, y se cumplen simultáneamente los siguientes tres puntos:

     a) Antes del ICF y en cualquiera de las siguientes circunstancias: i. Se han registrado dos recaídas en los últimos dos años. ii. Se registró una recurrencia en el último año. iii. El resultado de la resonancia magnética con contraste de Gd fue positivo dentro del año anterior al cribado. Nota: Si no hay un resultado positivo de escaneo con contraste de Gd registrado en el año anterior, se pueden utilizar los resultados de la resonancia magnética de cribado.

     b) Estabilidad neurológica dentro del mes anterior al cribado y línea base (incluyendo ninguna recaída de EM en esta etapa)

   • Encefalitis autoinmune (AE): Según los Criterios Diagnósticos Internacionales para Encefalitis Autoinmune de 2016, el sujeto fue diagnosticado con encefalitis autoinmune y cumplió todos los siguientes requisitos:

     1. Al menos un anticuerpo patógeno, NMDAR o LGI1, es positivo;
     2. Uso estandarizado previo de corticoesteroides, al menos un inmunosupresor/modulador, incluyendo anticuerpos monoclonales CD20 con control deficiente de síntomas o intolerancia;
     3. Encefalitis autoinmune ocurrida dentro de los 3 meses anteriores al cribado;
     4. Puntuación en la Escala Modificada de Rankin (mRS) ≥2 o puntuación en la Escala de Evaluación Clínica para Encefalitis Autoinmune (CASE) ≥4.

   • Enfermedad relacionada con anticuerpos de inmunoglobulina G contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD): Cumplir con los criterios diagnósticos publicados por el Grupo de Expertos Internacional en MOGAD en 2023 y cumplir todos los siguientes requisitos:

     1. Suero positivo para anticuerpos anti-MOG
     2. Hubo un historial de ≥1 recurrencia de MOGAD dentro de los 12 meses anteriores al cribado, o ≥2 episodios dentro de los 24 meses anteriores al cribado.

4. Función orgánica adecuada, cumpliendo con los siguientes criterios:

   • Hemograma: Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0,4×10⁹/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥50×10⁹/L, hemoglobina ≥80 g/L;
   • Función de coagulación: Relación Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 veces el límite superior normal (ULN), y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1,5 veces ULN;
   • Función hepática: Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 veces ULN, bilirrubina total ≤1,5 veces ULN;
   • Función renal: Creatinina sérica ≤1,5×ULN o tasa de filtración glomerular (fórmula de Cockcroft Gault) ≥60 mL/min;
   • Función pulmonar: Bajo condiciones de ventilación interior, la saturación de oxígeno en sangre en estado sin inhalación de oxígeno es ≥92%; No hay derrame pleural clínicamente significativo.
5. El médico clínico evaluó la condición del paciente y permitió el uso de glucocorticoides a una dosis no superior a 10 mg de prednisona o su equivalente durante el período de estudio, y permitió la interrupción de todos los inmunosupresores.
6. Los sujetos cuyas parejas son fértiles aceptan usar medidas anticonceptivas efectivas durante todo el período de tratamiento y durante 24 meses después del tratamiento, y durante este período, no se les permite donar óvulos/espermatozoides para reproducción asistida. Las sujetos femeninas en edad fértil (mujeres que se han sometido a cirugía de esterilización o han estado en menopausia durante ≥12 meses no se consideran fértiles) tienen pruebas de embarazo en orina o sangre negativas durante el período de cribado.

Criterios de exclusión:

1. Condiciones médicas actuales o trastornos neurológicos que puedan afectar la evaluación de efectividad, como demencia, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, historial de traumatismo craneoencefálico múltiple, abuso o dependencia actual de alcohol/drogas, o dependencia de alcohol/drogas dentro de los últimos dos años.
2. Embarazo o lactancia;
3. Haber recibido trasplante de órgano o células madre hematopoyéticas en el pasado;
4. Ha habido un historial de nueva trombosis o infarto de órgano dentro de los últimos seis meses;
5. Pacientes diagnosticados con enfermedades del tejido conectivo activas y que requieren inmunosupresores/moduladores no hormonales para el tratamiento;
6. Combinado con infecciones activas (como sepsis, bacteriemia, micosis, infección pulmonar no controlada y tuberculosis activa, etc.);
7. Positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y/o antígeno e de hepatitis B (HBeAg); Positivo para anticuerpo e de hepatitis B (HBe-Ab) y/o anticuerpo del núcleo de hepatitis B (HBc-Ab), y número de copias de ADN del VHB mayor que el límite inferior medible; Positivo para anticuerpo de hepatitis C (HCV) Positivo para anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Aquellos que den positivo para sífilis (TP); Los números de copia de ADN-EBV y ADN-CMV son mayores que el límite inferior medible.
8. Haber sido sometido a cirugía mayor que fue evaluada por el investigador como no apta para inclusión dentro de las 4 semanas previas al cribado;
9. Se excluyen otros tumores malignos que hayan ocurrido o estén presentes actualmente dentro de los cinco años anteriores al cribado, excepto aquellos con riesgo insignificante de metástasis o muerte y tumores curables, como carcinoma in situ de cuello uterino bien tratado y carcinoma de células basales de la piel.

10. El corazón del paciente cumple cualquiera de las siguientes condiciones:

    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤45%;
    • Hipertensión persistente (≥160/100 mmHg) que permanece incontrolada a pesar del tratamiento estandarizado
    • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV de la Asociación de Nueva York (NYHA) o enfermedad cardíaca activa;
    • Arritmias graves que requieren tratamiento (excluyendo fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística);
    • El intervalo QTcB es ≥450 ms para hombres y ≥470 ms para mujeres (QTcB=QT/RR¹ᐟ²);
    • Tuvo infarto de miocardio, cirugía de bypass o cirugía con stent dentro de los 6 meses previos al estudio;
    • Otras enfermedades cardíacas que el investigador juzgó como no aptas para inscripción;
11. Haber recibido una vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores al cribado.
12. Participar en otros estudios clínicos intervencionistas antes de la reinfusión celular, o recibir tratamiento con un fármaco en investigación activo dentro de 5 vidas medias. Aquellos que han recibido tratamiento con fármaco de ensayo activo, o que pretenden participar en otro ensayo clínico o recibir tratamiento distinto al estipulado en el protocolo durante todo el período de estudio.
13. Aquellos que se sabe que tienen reacciones de hipersensibilidad a los componentes de las preparaciones utilizadas en la prueba;
14. Previamente recibieron terapia con células CAR-T;
15. Otras condiciones que el investigador considere no aptas para participar en el estudio.