Um Estudo do HY001N no Tratamento de Doenças Autoimunes Neurológicas Recidivantes ou Refratárias

Critérios de Inclusão:

1. Pacientes dispostos a assinar o formulário de consentimento informado;
2. Idade entre 18-75 anos, sexo masculino ou feminino;

3. No rastreio, indivíduos com doenças neurológicas inflamatórias mediadas por anticorpos recidivantes/refratárias sem tratamento eficaz, expressão de células B CD19+ no sangue periférico e que cumpram os critérios especiais para diferentes indicações incluem:

   • Perturbação do espetro da neuromielite ótica (NMOSD): Cumprir os critérios de diagnóstico para NMOSD do painel internacional para diagnóstico de NMO (IPND) de 2015 e satisfazer os seguintes requisitos:

     1. Positivo para aquaporina 4 (AQP4) -IgG
     2. Pelo menos um imunossupressor foi utilizado durante mais de um ano e os sintomas não foram bem controlados;
     3. Pontuação EDSS ≤8 pontos;
     4. Deve haver pelo menos duas recidivas nos 24 meses anteriores ao rastreio ou pelo menos uma recidiva nos últimos 12 meses, e as recidivas devem estar estáveis durante pelo menos 4 semanas.

   • Miastenia gravis (MG): Indivíduos com MG que cumpram a classificação MGFA II-IV conforme definido pelos critérios de diagnóstico da American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) de 2020 e satisfaçam os seguintes requisitos:

     1. Positivo sérico para AChR-Ab ou positivo para anticorpo MuSK;
     2. A pontuação MG-ADL é ≥6 pontos, e a pontuação dos músculos oculares é inferior a 50% da pontuação total;
     3. Existe uma das seguintes condições de controlo deficiente no tratamento anterior: i. Após utilização de pelo menos dois fármacos de imunoterapia convencionais (incluindo imunossupressores hormonais e não hormonais) durante ≥1 ano sem falha terapêutica, ou seja, apesar de receber tratamento IST, a ADL permanece persistentemente comprometida (fraqueza persistente, crise ou intolerância ao IST); ii. Pelo menos um tratamento IST falhou, sendo necessário tratamento prolongado com PE ou IVIg para controlar os sintomas, ou seja, tratamento PE ou IVIg para fraqueza muscular precisa de ser realizado regularmente durante pelo menos dois ciclos nos últimos 12 meses.

   • Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP): Cumprir os critérios de diagnóstico EAN/PNS de 2021 (tipo progressivo ou recidivante), e ter uma pontuação total corrigida da escala de incapacidade INCAT de 2-9 (com 2 pontos provenientes de incapacidade das pernas), e cumprir os seguintes requisitos:

     1. Utilização padronizada de pelo menos uma terapia de primeira linha (terapia com corticosteroides, γ-globulina ou terapia de troca de plasma) durante mais de 3 meses com controlo deficiente dos sintomas;
     2. Incapacidade de tolerar corticosteroides, gama-globulina e troca de plasma devido a efeitos secundários ou outras circunstâncias;
     3. Determinado como doença ativa (pontuação do estado de atividade da doença CIDP [CDAS] ≥2), (a doença deve mostrar atividade e apresentar deterioração clinicamente significativa em pelo menos uma ferramenta de avaliação clínica CIDP (incluindo INCAT, I-RODS ou força de preensão média)

   • Esclerose múltipla (EM): De acordo com os critérios de diagnóstico de McDonald revistos em 2017, é feito um diagnóstico clínico de EM, e os seguintes três pontos são simultaneamente cumpridos:

     a) Antes do ICF e em qualquer uma das seguintes circunstâncias: i. Duas recidivas foram registadas nos últimos dois anos. ii. Uma recidiva foi registada no último ano. iii. O resultado da ressonância magnética com contraste de Gd foi positivo no ano anterior ao rastreio. Nota: Se não houver resultado positivo de ressonância magnética com contraste de Gd registado no ano anterior, os resultados da ressonância magnética de rastreio podem ser utilizados.

     b) Estabilidade neurológica no mês anterior ao rastreio e linha de base (incluindo nenhuma recidiva de EM nesta fase)

   • Encefalite autoimune (AE): De acordo com os Critérios de Diagnóstico Internacional para Encefalite Autoimune de 2016, o indivíduo foi diagnosticado com encefalite autoimune e cumpriu todos os seguintes requisitos:

     1. Pelo menos um anticorpo patogénico, NMDAR ou LGI1, é positivo;
     2. Utilização padronizada prévia de corticosteroides, pelo menos um imunossupressor/modulador, incluindo anticorpos monoclonais CD20 com controlo deficiente dos sintomas ou intolerância;
     3. Encefalite autoimune ocorreu nos 3 meses anteriores ao rastreio;
     4. Pontuação da Escala de Rankin Modificada (mRS) ≥2 ou pontuação da Escala de Avaliação Clínica para Encefalite Autoimune (CASE) ≥4.

   • Doença relacionada com anticorpos imunoglobulina G anti-glicoproteína oligodendrócito da mielina (MOGAD): Cumprir os critérios de diagnóstico divulgados pelo Grupo de Peritos Internacional MOGAD em 2023 e cumprir todos os seguintes requisitos:

     1. Positivo sérico para anticorpos anti-MOG
     2. Houve um histórico de ≥1 recidiva de MOGAD nos 12 meses anteriores ao rastreio, ou ≥2 episódios nos 24 meses anteriores ao rastreio.

4. Função orgânica adequada, cumprindo os seguintes critérios:

   • Hemograma completo: Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,4×10⁹/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥50×10⁹/L, hemoglobina ≥80 g/L;
   • Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 vezes o limite superior do normal (ULN), e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 vezes ULN;
   • Função hepática: Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 vezes ULN, bilirrubina total ≤1,5 vezes ULN;
   • Função renal: Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou taxa de depuração de creatinina (fórmula de Cockcroft Gault) ≥60 mL/min;
   • Função pulmonar: Em condições de ventilação interior, a saturação de oxigénio no sangue em estado de não inalação de oxigénio é ≥92%; Não há derrame pleural clinicamente significativo.
5. O médico clínico avaliou a condição do paciente e permitiu o uso de glicocorticoides numa dose não superior a 10mg de prednisona ou seu equivalente durante o período do estudo, e permitiu a descontinuação de todos os imunossupressores.
6. Os indivíduos cujos parceiros são férteis concordam em usar medidas contracetivas eficazes durante todo o período de tratamento e durante 24 meses após o tratamento, e durante este período, não é permitido doar óvulos/espermatozoides para reprodução assistida. Indivíduos do sexo feminino em idade fértil (mulheres que realizaram cirurgia de esterilização ou estão na menopausa há ≥12 meses não são consideradas férteis) têm testes de gravidez na urina ou no sangue negativos durante o período de rastreio.

Critérios de Exclusão:

1. Condições médicas atuais ou perturbações neurológicas que possam afetar a avaliação da eficácia, como demência, esquizofrenia, perturbação bipolar, perturbação depressiva maior, histórico de múltiplas lesões cerebrais traumáticas, abuso ou dependência atual de álcool/drogas, ou dependência de álcool/drogas nos últimos dois anos.
2. Gravidez ou amamentação;
3. Ter recebido transplante de órgãos ou células estaminais hematopoiéticas no passado;
4. Houve um histórico de nova trombose ou enfarte de órgão nos últimos seis meses;
5. Pacientes diagnosticados com doenças do tecido conjuntivo ativas e que necessitam de imunossupressores/moduladores não hormonais para tratamento;
6. Combinado com infeções ativas (como sépsis, bacteriemia, micose, infeção pulmonar não controlada e tuberculose ativa, etc.);
7. Positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou antigénio e da hepatite B (HBeAg); Positivo para anticorpo anti-HBe (HBe-Ab) e/ou anticorpo anti-HBc (HBc-Ab), e número de cópias de HBV-DNA superior ao limite inferior mensurável; Positivo para anticorpo da hepatite C (HCV) Positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH); Aqueles que testam positivo para sífilis (TP); Os números de cópias de EBV-DNA e CMV-DNA são superiores ao limite inferior mensurável.
8. Ter realizado cirurgia maior que foi avaliada pelo investigador como inadequada para inclusão nas 4 semanas anteriores ao rastreio;
9. Outros tumores malignos que ocorreram ou estão atualmente presentes nos cinco anos anteriores ao rastreio são excluídos, exceto aqueles com risco negligenciável de metástase ou morte e tumores curáveis, como carcinoma in situ do colo do útero bem tratado e carcinoma basocelular da pele.

10. O coração do paciente cumpre qualquer uma das seguintes condições:

    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤45%;
    • Hipertensão persistente (≥160/100 MMHG) que permanece não controlada apesar de tratamento padronizado
    • Insuficiência cardíaca congestiva da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA) Grau III ou IV ou doença cardíaca ativa;
    • Arritmias graves que requerem tratamento (excluindo fibrilação auricular e taquicardia supraventricular paroxística);
    • O intervalo QTcB é ≤450ms para homens e ≤470ms para mulheres (QTcB=QT/RR¹/²);
    • Teve enfarte do miocárdio, cirurgia de bypass ou cirurgia com stent nos 6 meses anteriores ao estudo;
    • Outras doenças cardíacas que o investigador julgou inadequadas para inscrição;
11. Ter recebido uma vacina viva nas 6 semanas anteriores ao rastreio.
12. Participar em outros estudos clínicos intervencionais antes da reinfusão celular, ou receber tratamento com um fármaco de investigação ativo dentro de 5 meias-vidas. Aqueles que receberam tratamento com fármaco de ensaio ativo, ou que pretendem participar noutro ensaio clínico ou receber tratamento diferente do estipulado no protocolo durante todo o período do estudo.
13. Aqueles que são conhecidos por ter reações de hipersensibilidade aos componentes das preparações utilizadas no teste;
14. Recebeu previamente terapia com células CAR-T;
15. Outras condições que o investigador considera inadequadas para participação no estudo.