Eine Studie zu HY001N in der Behandlung von rezidivierenden oder refraktären neurologischen Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die bereit sind, die Einwilligungserklärung zur Aufklärung zu unterschreiben;
2. Alter 18–75 Jahre, männlich oder weiblich;

3. Bei der Voruntersuchung: Patienten mit rezidivierenden/refraktären antikörpervermittelten entzündlichen neurologischen Erkrankungen ohne wirksame Behandlung, Expression von CD19+ B-Zellen im peripheren Blut und Erfüllung der speziellen Kriterien für verschiedene Indikationen, einschließlich:

   • Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD): Erfüllung der Diagnosekriterien für NMOSD des Internationalen Gremiums für NMO-Diagnose (IPND) von 2015 und Erfüllung folgender Anforderungen:

     1. Aquaporin-4 (AQP4)-IgG positiv
     2. Mindestens ein Immunsuppressivum wurde länger als ein Jahr angewendet und die Symptome wurden nicht gut kontrolliert;
     3. EDSS-Score ≤8 Punkte;
     4. Es müssen mindestens zwei Rückfälle innerhalb von 24 Monaten vor der Voruntersuchung oder mindestens ein Rückfall innerhalb der letzten 12 Monate aufgetreten sein, und die Rückfälle sollten mindestens 4 Wochen stabil sein.

   • Myasthenia gravis (MG): MG-Patienten, die die MGFA-Klassifikation II–IV gemäß den Diagnosekriterien der American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) von 2020 erfüllen und folgende Anforderungen erfüllen:

     1. AChR-Ak serumpositiv oder MuSK-Antikörper positiv;
     2. Der MG-ADL-Score beträgt ≥6 Punkte, und der Augenmuskel-Score ist weniger als 50 % des Gesamtscores;
     3. Eine der folgenden schlechten Kontrollbedingungen bei der vorherigen Behandlung: i. Nach Anwendung von mindestens zwei konventionellen Immuntherapeutika (einschließlich Hormon- und Nicht-Hormon-Immunsuppressiva) für ≥1 Jahr ohne Therapieversagen, d. h. trotz IST-Behandlung bleibt die ADL dauerhaft beeinträchtigt (anhaltende Schwäche, Krise oder Unverträglichkeit von IST); ii. Mindestens eine IST-Behandlung ist gescheitert, und eine langfristige PE- oder IVIg-Behandlung ist zur Symptomkontrolle erforderlich, d. h. PE- oder IVIg-Behandlung für Muskelschwäche musste in den letzten 12 Monaten regelmäßig für mindestens zwei Zyklen durchgeführt werden.

   • Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP): Erfüllung der EAN/PNS-Diagnosekriterien von 2021 (progredienter oder rezidivierender Typ) und ein korrigierter INCAT-Behinderungsskala-Gesamtscore von 2–9 (wobei 2 Punkte von Beinbehinderung stammen) sowie Erfüllung folgender Anforderungen:

     1. Standardisierte Anwendung mindestens einer Erstlinientherapie (Kortikosteroidtherapie, γ-Globulin- oder Plasmaaustauschtherapie) für mehr als 3 Monate mit schlechter Symptomkontrolle;
     2. Unverträglichkeit von Kortikosteroiden, Gammaglobulin und Plasmaaustausch aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen Umständen;
     3. Feststellung als aktive Erkrankung (CIDP-Erkrankungsaktivitätsstatus [CDAS]-Score ≥2) (die Erkrankung muss Aktivität zeigen und eine klinisch signifikante Verschlechterung bei mindestens einem CIDP-klinischen Bewertungsinstrument (einschließlich INCAT, I-RODS oder durchschnittliche Greifkraft) aufweisen.

   • Multiple Sklerose (MS): Gemäß den revidierten McDonald-Diagnosekriterien von 2017 wird eine klinische Diagnose von MS gestellt, und folgende drei Punkte werden gleichzeitig erfüllt:

     a) Vor ICF und in einem der folgenden Fälle: i. Zwei Rückfälle wurden in den letzten zwei Jahren dokumentiert. ii. Ein Rückfall wurde im letzten Jahr dokumentiert. iii. Das Ergebnis der Gd-verstärkten MRT-Untersuchung war innerhalb eines Jahres vor der Voruntersuchung positiv. Hinweis: Wenn kein positives Ergebnis der Gd-verstärkten Untersuchung im Vorjahr dokumentiert wurde, können die MRT-Voruntersuchungsergebnisse verwendet werden.

     b) Neurologische Stabilität innerhalb eines Monats vor Voruntersuchung und Baseline (einschließlich keines MS-Rückfalls in dieser Phase)

   • Autoimmune Enzephalitis (AE): Gemäß den Internationalen Diagnosekriterien für Autoimmune Enzephalitis von 2016 wurde bei dem Patienten autoimmune Enzephalitis diagnostiziert und alle folgenden Anforderungen erfüllt:

     1. Mindestens ein pathogener Antikörper, NMDAR oder LGI1, ist positiv;
     2. Zuvor standardisierte Anwendung von Kortikosteroiden, mindestens einem Immunsuppressivum/Modulator, einschließlich CD20-monoklonaler Antikörper mit schlechter Symptomkontrolle oder Unverträglichkeit;
     3. Autoimmune Enzephalitis trat innerhalb von 3 Monaten vor der Voruntersuchung auf;
     4. Modifizierte Rankin-Skala (mRS)-Score ≥2 oder Clinical Assessment Scale for Autoimmune Enzephalitis (CASE)-Score ≥4.

   • Anti-Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Immunglobulin-G-Antikörper-assoziierte Erkrankung (MOGAD): Erfüllung der von der Internationalen MOGAD-Expertengruppe 2023 veröffentlichten Diagnosekriterien und Erfüllung aller folgenden Anforderungen:

     1. Serumpositiv für Anti-MOG-Antikörper
     2. Es gab eine Vorgeschichte von ≥1 Rückfall von MOGAD innerhalb von 12 Monaten vor der Voruntersuchung oder ≥2 Episoden innerhalb von 24 Monaten vor der Voruntersuchung.

4. Angemessene Organfunktion, Einhaltung folgender Kriterien:

   • Blutbild: Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,4×10⁹/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥50×10⁹/L, Hämoglobin ≥80 g/L;
   • Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5-fache ULN;
   • Leberfunktion: Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3-fache ULN, Gesamtbilirubin ≤1,5-fache ULN;
   • Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥60 mL/min;
   • Lungenfunktion: Unter Raumluftbedingungen ist die Sauerstoffsättigung im Blut im Zustand ohne Sauerstoffinhalation ≥92 %; Es gibt keinen klinisch signifikanten Pleuraerguss.
5. Der klinische Arzt bewertete den Zustand des Patienten und erlaubte die Anwendung von Glukokortikoiden in einer Dosis von nicht mehr als 10 mg Prednison oder dessen Äquivalent während der Studienzeit und erlaubte das Absetzen aller Immunsuppressiva.
6. Die Patienten, deren Partner fruchtbar sind, erklären sich damit einverstanden, während der gesamten Behandlungsdauer und für 24 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und während dieser Zeit dürfen sie keine Eizellen/Spermien für assistierte Reproduktion spenden. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter (Frauen, die sich einer Sterilisationsoperation unterzogen haben oder seit ≥12 Monaten in der Menopause sind, gelten nicht als fruchtbar) haben während der Voruntersuchungszeit negative Urin-Schwangerschafts- oder Blut-Schwangerschaftstests.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle medizinische Zustände oder neurologische Störungen, die die Wirksamkeitsbewertung beeinflussen könnten, wie Demenz, Schizophrenie, bipolare Störung, schwere depressive Störung, Vorgeschichte von multiplen Schädel-Hirn-Traumata, aktueller Alkohol-/Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit oder Alkohol-/Drogenabhängigkeit innerhalb der letzten zwei Jahre.
2. Schwangerschaft oder Stillzeit;
3. In der Vergangenheit Organtransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten;
4. Es gab eine Vorgeschichte von neuer Thrombose oder Organinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate;
5. Patienten mit diagnostizierten aktiven Bindegewebserkrankungen, die eine Behandlung mit nicht-hormonellen Immunsuppressiva/Modulatoren erfordern;
6. Kombiniert mit aktiven Infektionen (wie Sepsis, Bakteriämie, Mykose, unkontrollierte Lungeninfektion und aktive Tuberkulose usw.);
7. Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg); Positiver Hepatitis-B-e-Antikörper (HBe-Ak) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc-Ak) und HBV-DNA-Kopienzahl größer als die messbare untere Grenze; Positiver Hepatitis-C (HCV)-Antikörper; Positiver Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; Positive Syphilis (TP)-Tests; Die Kopienzahlen von EBV-DNA und CMV-DNA sind größer als die messbare untere Grenze.
8. Innerhalb von 4 Wochen vor der Voruntersuchung wurde eine größere Operation durchgeführt, die vom Prüfer als ungeeignet für die Aufnahme bewertet wurde;
9. Andere bösartige Tumore, die innerhalb der fünf Jahre vor der Voruntersuchung aufgetreten sind oder derzeit vorliegen, sind ausgeschlossen, außer solchen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko und heilbaren Tumoren, wie gut behandelte zervikale Carcinoma in situ und Basalzellkarzinome der Haut.

10. Das Herz des Patienten erfüllt eine der folgenden Bedingungen:

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤45 %;
    • Anhaltende Hypertonie (≥160/100 mmHg), die trotz standardisierter Behandlung unkontrolliert bleibt
    • New York Heart Association (NYHA) Grad III oder IV kongestive Herzinsuffizienz oder aktive Herzerkrankung;
    • Schwere Arrhythmien, die eine Behandlung erfordern (ausgenommen Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
    • Das QTcB-Intervall beträgt ≥450 ms für Männer und ≥470 ms für Frauen (QTcB = QT/RR¹ᐟ²);
    • Innerhalb von 6 Monaten vor der Studie Myokardinfarkt, Bypass-Operation oder Stent-Operation gehabt;
    • Andere Herzerkrankungen, die der Prüfer als ungeeignet für die Aufnahme beurteilte;
11. Innerhalb von 6 Wochen vor der Voruntersuchung einen Lebendimpfstoff erhalten.
12. Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien vor der Zellreinfusion oder Behandlung mit einem aktiven Prüfpräparat innerhalb von 5 Halbwertszeiten. Diejenigen, die eine aktive Prüfpräparatbehandlung erhalten haben oder beabsichtigen, während der gesamten Studienzeit an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen oder eine andere als die im Protokoll festgelegte Behandlung zu erhalten.
13. Diejenigen, bei denen bekanntermaßen Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Bestandteile der in der Prüfung verwendeten Zubereitungen vorliegen;
14. Zuvor CAR-T-Zelltherapie erhalten;
15. Andere Umstände, die der Prüfer als ungeeignet für die Studienteilnahme erachtet.