Studie HY001N v léčbě relabujících nebo refrakterních neurologických autoimunitních onemocnění

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří jsou ochotni podepsat informovaný souhlas;
2. Ve věku 18–75 let, muž nebo žena;

3. Při screeningu subjekty s relabujícími/refrakterními protilátkami zprostředkovanými zánětlivými neurologickými onemocněními bez účinné léčby, expresí CD19+ B buněk v periferní krvi a splňující zvláštní kritéria pro různé indikace zahrnují:

   • Spektrum neuromyelitis optica (NMOSD): Splňovat diagnostická kritéria pro NMOSD podle Mezinárodní skupiny pro diagnostiku NMO (IPND) z roku 2015 a splňovat následující požadavky:

     1. aquaporin 4 (AQP4) -IgG pozitivní
     2. Byl použit alespoň jeden imunosupresiv po dobu delší než jeden rok a příznaky nebyly dobře kontrolovány;
     3. EDSS skóre ≤8 bodů;
     4. Musí být alespoň dvě relapsy do 24 měsíců před screeningem nebo alespoň jeden relaps v posledních 12 měsících a relapsy musí být stabilní alespoň 4 týdny.

   • Myasthenia gravis (MG): Subjekty MG, které splňují klasifikaci MGFA II-IV podle diagnostických kritérií Americké nadace pro myasthenia gravis (MGFA) z roku 2020 a splňují následující požadavky:

     1. Serum pozitivní na AChR-Ab nebo protilátky MuSK;
     2. Skóre MG-ADL je ≥6 bodů a skóre okohybných svalů je méně než 50 % celkového skóre;
     3. Existuje jedna z následujících podmínek špatné kontroly v předchozí léčbě: i. Po použití alespoň dvou konvenčních imunoterapeutických léků (včetně hormonálních a nehormonálních imunosupresiv) po dobu ≥1 roku bez selhání léčby, tj. i přes přijetí IST léčby zůstává ADL trvale narušen (trvalá slabost, krize nebo nesnášenlivost IST); ii. Selhalo alespoň jedno IST ošetření a k ovládání příznaků je nutná dlouhodobá PE nebo léčba IVIg, tj. léčba PE nebo IVIg pro svalovou slabost musí být prováděna pravidelně alespoň dva cykly v posledních 12 měsících.

   • Chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP): Splňovat diagnostická kritéria EAN/PNS z roku 2021 (progresivní nebo recidivující typ) a mít opravené celkové skóre INCAT škály invalidity 2–9 (s 2 body pocházejícími z postižení nohou) a splňovat následující požadavky:

     1. Standardizované použití alespoň jedné terapie první linie (kortikoidní terapie, γ-globulin nebo plazmaferéza) po dobu delší než 3 měsíce se špatnou kontrolou příznaků;
     2. Neschopnost tolerovat kortikoidy, gamaglobulin a plazmaferézu kvůli vedlejším účinkům nebo jiným okolnostem;
     3. Stanoveno jako aktivní onemocnění (stav aktivity onemocnění CIDP [CDAS] skóre ≥2), (onemocnění musí vykazovat aktivitu a klinicky významné zhoršení alespoň v jednom klinickém hodnoticím nástroji CIDP (včetně INCAT, I-RODS nebo průměrné síly stisku)

   • Roztroušená skleróza (RS): Podle revidovaných McDonaldových diagnostických kritérií z roku 2017 je stanovena klinická diagnóza RS a současně jsou splněny následující tři body:

     a) Před ICF a v kterékoli z následujících okolností: i. V posledních dvou letech byly zaznamenány dva relapsy. ii. V posledním roce byl zaznamenán jeden relaps. iii. Výsledek Gd zesíleného MRI skenu byl pozitivní do jednoho roku před screeningem. Poznámka: Pokud v předchozím roce nebyl zaznamenán pozitivní výsledek Gd zesíleného skenu, lze použít výsledky screeningového MRI skenu.

     b) Neurologická stabilita do jednoho měsíce před screeningem a na začátku (včetně absence relapsu RS v této fázi)

   • Autoimnunní encefalitida (AE): Podle mezinárodních diagnostických kritérií pro autoimunitní encefalitidu z roku 2016 byl subjekt diagnostikován s autoimunitní encefalitidou a splňoval všechny následující požadavky:

     1. Alespoň jedna patogenní protilátka, NMDAR nebo LGI1, je pozitivní;
     2. Dříve standardizované použití kortikosteroidů, alespoň jednoho imunosupresiva/modulátoru, včetně monoklonálních protilátek CD20 se špatnou kontrolou příznaků nebo nesnášenlivostí;
     3. Autoimunitní encefalitida se vyskytla do 3 měsíců před screeningem;
     4. Upravené Rankinovo škálové skóre (mRS) ≥2 nebo skóre Klinické hodnoticí škály pro autoimunitní encefalitidu (CASE) ≥4.

   • Onemocnění spojené s imunoglobulinem G proti glykoproteinu oligodendrocytů myelinové pochvy (MOGAD): Splňovat diagnostická kritéria vydaná Mezinárodní expertní skupinou pro MOGAD v roce 2023 a splňovat všechny následující požadavky:

     1. Serum pozitivní na protilátky proti MOG
     2. Do 12 měsíců před screeningem byla anamnéza ≥1 relapsu MOGAD nebo ≥2 epizod do 24 měsíců před screeningem.

4. Vhodná funkce orgánů, v souladu s následujícími kritérii:

   • Krevní obraz: Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥0,4×10⁹/l, počet krevních destiček (PLT) ≥50×10⁹/l, hemoglobin ≥80 g/l;
   • Funkce srážení krve: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5násobek ULN;
   • Funkce jater: Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3násobek ULN, celkový bilirubin ≤1,5násobek ULN;
   • Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (Cockcroft Gaultův vzorec) ≥60 ml/min;
   • Funkce plic: Za podmínek vnitřní ventilace je saturace kyslíkem v krvi ve stavu bez inhalace kyslíku ≥92 %; Není klinicky významný pleurální výpotek.
5. Klinický lékař vyhodnotil stav pacienta a povolil použití glukokortikoidů v dávce nepřesahující 10 mg prednizonu nebo jeho ekvivalentu během studie a povolil vysazení všech imunosupresiv.
6. Subjekty, jejichž partneři jsou plodní, souhlasí s použitím účinných antikoncepčních opatření po celou dobu léčby a po dobu 24 měsíců po léčbě a během této doby nesmějí darovat vajíčka/sperma pro asistovanou reprodukci. Ženské subjekty v reprodukčním věku (ženy, které podstoupily sterilizační operaci nebo jsou v menopauze ≥12 měsíců, nejsou považovány za plodné) mají během screeningového období negativní testy moči nebo krve na těhotenství.

Kritéria vyloučení:

1. Aktuální zdravotní stav nebo neurologické poruchy, které mohou ovlivnit hodnocení účinnosti, jako je demence, schizofrenie, bipolární porucha, velká depresivní porucha, anamnéza mnohočetného traumatického poranění mozku, současné zneužívání alkoholu/drog nebo závislost, nebo závislost na alkoholu/drogách v posledních dvou letech.
2. Těhotenství nebo kojení;
3. V minulosti podstoupili transplantaci orgánu nebo hematopoetických kmenových buněk;
4. V posledních šesti měsících byla anamnéza nové trombózy nebo infarktu orgánu;
5. Pacienti diagnostikováni s aktivními onemocněními pojivové tkáně a vyžadující léčbu nehormonálními imunosupresivy/modulátory;
6. V kombinaci s aktivními infekcemi (jako je sepse, bakterémie, mykóza, nekontrolovaná plicní infekce a aktivní tuberkulóza atd.);
7. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo antigen hepatitidy Be (HBeAg); Pozitivní protilátka proti hepatitidě Be (HBe-Ab) a/nebo protilátka proti jádru hepatitidy B (HBc-Ab) a počet kopií HBV-DNA větší než měřitelná dolní mez; Pozitivní na protilátku proti hepatitidě C (HCV) Pozitivní na protilátku proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); Ti, kteří testují pozitivně na syfilis (TP); Počty kopií EBV-DNA a CMV-DNA jsou větší než měřitelná dolní mez.
8. Podstoupili velkou operaci, kterou výzkumník vyhodnotil jako nevhodnou pro zařazení do 4 týdnů před screeningem;
9. Jiné maligní nádory, které se vyskytly nebo jsou přítomny v pěti letech před screeningem, jsou vyloučeny, s výjimkou těch s zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti a vyléčitelných nádorů, jako je dobře léčený karcinom in situ děložního hrdla a bazocelulární karcinom kůže.

10. Srdce pacienta splňuje kteroukoli z následujících podmínek:

    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤45 %;
    • Perzistující hypertenze (≥160/100 mmHg), která zůstává nekontrolovaná i přes standardizovanou léčbu
    • Kongestivní srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) stupně III nebo IV nebo aktivní srdeční onemocnění;
    • Těžké arytmie vyžadující léčbu (kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie);
    • Interval QTcB je ≥450 ms pro muže a ≥470 ms pro ženy (QTcB=QT/RR¹ᐟ²);
    • Do 6 měsíců před studií měl infarkt myokardu, bypass nebo stent;
    • Jiná srdeční onemocnění, která výzkumník považoval za nevhodná pro zařazení;
11. Obdrželi živou vakcínu do 6 týdnů před screeningem.
12. Účastní se jiných intervenčních klinických studií před reinfuzí buněk nebo přijímají léčbu aktivním zkoumaným lékem do 5 poločasů. Ti, kteří obdrželi léčbu aktivním zkušebním lékem, nebo kteří mají v úmyslu účastnit se jiné klinické studie nebo přijímat léčbu jinou než stanovena protokolem po celou dobu studie.
13. Ti, u kterých je známa přecitlivělost na složky přípravků používaných v testu;
14. Dříve podstoupili terapii CAR-T buňkami;
15. Jiné podmínky, které výzkumník považuje za nevhodné pro účast ve studii.