En studie av HY001N i behandlingen av tilbakevendende eller refraktære nevrologiske autoimmunsykdommer

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter som er villige til å signere informert samtykkeerklæring;
2. Alder 18–75 år, mann eller kvinne;

3. Ved screening, personer med tilbakevendende/refraktære antistoffmedierte inflammatoriske nevrologiske sykdommer uten effektiv behandling, uttrykk av CD19+ B-celler i perifert blod og som oppfyller spesielle kriterier for ulike indikasjoner inkluderer:

   • Neuromyelitis optica spektrumforstyrrelse (NMOSD): Oppfyller diagnostiske kriterier for NMOSD fra International Panel for NMO Diagnosis (IPND) i 2015 og oppfyller følgende krav:

     1. Aquaporin 4 (AQP4)-IgG positiv
     2. Minst ett immunhemmende middel har blitt brukt i mer enn ett år og symptomene har ikke vært godt kontrollert;
     3. EDSS-score ≤8 poeng;
     4. Det må ha vært minst to tilbakefall innen 24 måneder før screening eller minst ett tilbakefall innen de siste 12 månedene, og tilbakefallene skal ha vært stabile i minst 4 uker.

   • Myasthenia gravis (MG): MG-personer som oppfyller MGFA-klassifisering II-IV som definert av American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) diagnostiske kriterier fra 2020 og som tilfredsstiller følgende krav:

     1. AChR-Ab serum positiv eller MuSK-antistoff positiv;
     2. MG-ADL-scoren er ≥6 poeng, og øyemuskelscoren er mindre enn 50 % av totalscoren;
     3. Det er en av følgende dårlige kontrollforhold i tidligere behandling: i. Etter at minst to konvensjonelle immunterapilegemidler (inkludert hormon- og ikke-hormonimmunhemmere) har blitt brukt i ≥1 år uten behandlingssvikt, det vil si til tross for å ha mottatt IST-behandling, forblir ADL vedvarende nedsatt (vedvarende svakhet, krise eller manglende toleranse for IST); ii. Minst én IST-behandling har feilet, og langvarig PE- eller IVIg-behandling kreves for å kontrollere symptomer, det vil si PE- eller IVIg-behandling for muskelsvakhet må ha blitt utført regelmessig i minst to sykluser i løpet av de siste 12 månedene.

   • Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati (CIDP): Oppfyller EAN/PNS diagnostiske kriterier fra 2021 (progressiv eller tilbakevendende type), og har en korrigert INCAT funksjonsskala totalscore på 2–9 (med 2 poeng fra beinfunksjonsnedsettelse), og oppfyller følgende krav:

     1. Standardisert bruk av minst én førstelinjebehandling (kortisolhormonbehandling, γ-globulin eller plasmautvekslingsbehandling) i mer enn 3 måneder med dårlig symptomkontroll;
     2. Manglende toleranse for kortisolhormon, gammaglobulin og plasmautveksling på grunn av bivirkninger eller andre omstendigheter;
     3. Fastslått som en aktiv sykdom (CIDP sykdomsaktivitetstatus [CDAS] score ≥2), (sykdommen må vise aktivitet og vise klinisk signifikant forverring på minst ett CIDP klinisk vurderingsverktøy (inkludert INCAT, I-RODS eller gjennomsnittlig grepstyrke).

   • Multipl sklerose (MS): I henhold til de reviderte McDonald diagnostiske kriteriene fra 2017, er det stilt en klinisk diagnose av MS, og følgende tre punkter er samtidig oppfylt:

     a) Før ICF og i noen av følgende situasjoner: i. To tilbakefall har blitt registrert i løpet av de siste to årene. ii. Ett tilbakefall ble registrert innen det siste året. iii. Resultatet av Gd-forsterket MR-skanning var positivt innen ett år før screening. Merknad: Hvis det ikke er registrert noe positivt resultat fra Gd-forsterket skanning i det foregående året, kan screenings MR-skanningresultatene brukes.

     b) Nevrologisk stabilitet innen én måned før screening og baseline (inkludert ingen tilbakefall av MS på dette stadiet)

   • Autoimmun encefalitt (AE): I henhold til de internasjonale diagnostiske kriteriene for autoimmun encefalitt fra 2016, ble personen diagnostisert med autoimmun encefalitt og oppfylte alle følgende krav:

     1. Minst ett patogent antistoff, NMDAR eller LGI1, er positivt;
     2. Tidligere standardisert bruk av kortikosteroider, minst ett immunhemmende/modererende middel, inkludert CD20 monoklonale antistoffer med dårlig symptomkontroll eller intoleranse;
     3. Autoimmun encefalitt oppstod innen 3 måneder før screening;
     4. Modifisert Rankin-skala (mRS) score ≥2 eller Clinical Assessment Scale for Autoimmune Encephalitis (CASE) score ≥4.

   • Anti-myelin oligodendrocytt glykoprotein immunoglobulin G-antistoff-relatert sykdom (MOGAD): Oppfyller diagnostiske kriterier utgitt av International MOGAD Expert Group i 2023 og oppfyller alle følgende krav:

     1. Serum positiv for anti-MOG-antistoffer
     2. Det var en historie med ≥1 tilbakefall av MOGAD innen 12 måneder før screening, eller ≥2 episoder innen 24 måneder før screening.

4. God organfunksjon, i samsvar med følgende kriterier:

   • Blodprøver: Absolutt lymfocytantall (ALC) ≥0,4×109/L, blodplateantall (PLT) ≥50×109/L, hemoglobin ≥80 g/L;
   • Koagulasjonsfunksjon: Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ganger ULN;
   • Leverfunksjon: Serum aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 ganger ULN, totalt bilirubin ≤1,5 ganger ULN;
   • Nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininklarering (Cockcroft Gault-formel) ≥60 mL/min;
   • Lungefunksjon: Under innendørs ventilasjonsforhold, er blodoksygenmetningen i ikke-oksygeninnåndingstilstand ≥92%; Det er ingen klinisk signifikant pleural væske.
5. Klinisk lege vurderte pasientens tilstand og tillot bruk av glukokortikoider i en dose som ikke overstiger 10 mg prednison eller tilsvarende i løpet av studieperioden, og tillot avbrudd av alle immunhemmere.
6. Personer hvis partnere er fertile samtykker i å bruke effektive prevensjonsmidler gjennom hele behandlingsperioden og i 24 måneder etter behandlingen, og i løpet av denne perioden er de ikke tillatt å donere egg/sæd for assistert reproduksjon. Kvinnelige personer i fruktbar alder (kvinner som har gjennomgått sterilisering eller har vært i overgangsalder i ≥12 måneder regnes ikke som fertile) har negative urinsvangerskap- eller blodsvangerskapstester i screeningsperioden.

Eksklusjonskriterier:

1. Nåværende medisinske tilstander eller nevrologiske lidelser som kan påvirke effektivitetsvurderingen, som demens, schizofreni, bipolar lidelse, major depresjonslidelse, historie med flere traumatiske hjerneskader, nåværende alkohol-/stoffmisbruk eller avhengighet, eller alkohol-/stoffavhengighet innen de siste to årene.
2. Svangerskap eller amming;
3. Har mottatt organtransplantasjon eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon tidligere;
4. Det har vært en historie med ny trombose eller organinfarkt innen de siste seks månedene;
5. Pasienter diagnostisert med aktive bindevevssykdommer og som krever ikke-hormonelle immunhemmere/moderatorer for behandling;
6. Kombinert med aktive infeksjoner (som sepsis, bakteriemi, mykose, ukontrollert lungeinfeksjon og aktiv tuberkulose, etc.);
7. Positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt Be-antigen (HBeAg); Positiv hepatitt Be-antistoff (HBe-Ab) og/eller hepatitt B kjerneantistoff (HBc-Ab), og HBV-DNA kopiantall større enn den målbare nedre grensen; Positiv for hepatitt C (HCV) antistoff; Positiv for humant immunsviktvirus (HIV) antistoff; De som tester positiv for syfilis (TP); Kopiantallene for EBV-DNA og CMV-DNA er større enn den målbare nedre grensen.
8. Har gjennomgått større kirurgi som ble vurdert av forskeren som uegnet for inkludering innen 4 uker før screening;
9. Andre ondartede svulster som har oppstått eller er til stede innen de fem årene før screening er ekskludert, bortsett fra de med forsømnelig risiko for metastase eller død og kurative svulster, som godt behandlet cervixcarcinoma in situ og basalcellekarsinom i huden.

10. Pasientens hjerte oppfyller noen av følgende betingelser:

    • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤45%;
    • Vedvarende hypertensjon (≥160/100 mmHg) som forblir ukontrollert til tross for standardisert behandling
    • New York Heart Association (NYHA) grad III eller IV kongestiv hjertefeil eller aktiv hjertesykdom;
    • Alvorlige arytmier som krever behandling (unntatt atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi);
    • QTcB-intervallet er ≤450 ms for menn og ≤470 ms for kvinner (QTcB=QT/RR1/2);
    • Hadde hjerteinfarkt, bypass-kirurgi eller stentkirurgi innen 6 måneder før studien;
    • Andre hjertesykdommer som forskeren vurderte som uegnet for inkludering;
11. Har mottatt en levende vaksine innen 6 uker før screening.
12. Deltar i andre intervensjonelle kliniske studier før cellereinfusjon, eller mottar behandling med et aktivt undersøkelseslegemiddel innen 5 halveringstider. De som har mottatt aktiv prøvelegemiddelbehandling, eller som har til hensikt å delta i en annen klinisk prøve eller motta annen behandling enn det som er fastsatt i protokollen gjennom hele studieperioden.
13. De som er kjent for å ha overfølsomhetsreaksjoner mot komponentene i preparatene som brukes i testen;
14. Tidligere mottatt CAR-T-celleterapi;
15. Andre forhold som forskeren vurderer som uegnet for deltakelse i studien.