Hongkongin raskaudenaikaisen diabeteksen rekisteri (HKGDR)

Tiedetään, että raskausdiabeteksesta kärsivillä naisilla on kohonnut riski sairastua tyypin 2 diabetekseen, sydän- ja verisuonitauteihin, munuaisten toimintahäiriöihin, aineenvaihdunnallisesti liittyvään rasvamaksatautiin (MAFLD) sekä muihin haittatapahtumiin. Lisäksi ennestään diabetekseen tai raskausdiabetekseen (GDM) sairastuneiden äitien jälkeläisillä on kohonnut riski lapsuusiässä sairastua lihavuuteen, ja heillä saattaa olla kohonnut riski aineenvaihduntasairauksille, jotka jatkuvat aikuisikään asti. Vaikka raskausdiabeteksen diagnostisia kriteerejä on paljon keskusteltu, Hyperglycaemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) -tutkimuksen tulokset ovat antaneet tärkeitä näkemyksiä äidin hyperglykemian vaikutuksista ja sen yhteyksistä raskauskomplikaatioihin. HAPO-tutkimuksen tulokset ohjasivat International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG):n ehdottamien diagnostisten kriteerien kehittämistä, ja nämä otettiin sittemmin käyttöön Maailman terveysjärjestössä (WHO), International Diabetes Federationissa (IDF) ja International Federation of Gynecology and Obstetricsissa (FIGO). Tätä WHO:n hyväksymää diagnostista kriteeriä käytetään laajimmin, vaikka viimeaikaisessa keskustelussa on myös pohdittu diagnostisen aikajan siirtämisen arvoa aiemmaksi "varhaisen GDM":n havaitsemiseksi. HAPO-tutkimuksessa äidin korkeammat glukoositasot olivat itsenäisesti yhteydessä kohonneeseen syntymäpainon, napanuorassa mitatun C-peptidin ja vauvan rasvakudoksen (vauvan kehon rasva tai ihonpoimujen summa) yli 90. prosentiilin esiintymistiheyteen. Aikaisemmissa tutkimuksissa ennestään diabetekseen sairastuneiden äitien jälkeläisillä nämä vastasyntyneiden tulokset on tunnistettu riskitekijöiksi lihavuudelle ja aineenvaihduntasairauksille lapsuudessa ja myöhemmällä iällä. GDM-diagnoosin seurauksia WHO:n 2013 kriteerien mukaan on tarkasteltu monikeskuksisessa HAPO Follow-Up -tutkimuksessa, joka tarjosi ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia GDM:n yhteyttä lihavuuteen ja aineenvaihduntasairauksiin lapsuudessa ilman GDM-hoidon aiheuttamia sekaannustekijöitä. HAPO Follow-up -tutkimuksen tulokset korostivat jatkuvaa yhteyttä äidin raskauden aikaisilla glukoositasoilla jälkeläisten glykemiaan ja rasvakudokseen aina nuoruusikään asti. Lisäksi HAPO Follow-up -tutkimus korosti, että IADPSG/WHO-kriteerien mukaan diagnosoiduilla GDM-äideillä on noin 7-kertainen kohonnut riski diabetekseen seurantatutkimuksessa, noin 10–14 vuotta indeksiraskauden jälkeen.

Vaikka GDM:tä pidetään yhtenä kokonaisuutena, kiinnostus raskausdiabeteksen heterogeenisyyteen kasvaa, jolloin insuliiniherkkyyden ja beetasolun toiminnan tai taustalla olevan geneettisen profiilin mukaan tehty lisäalaluokittelu saattaisi tunnistaa eri riskiryhmiä. Tämän on korostanut työ, joka osoitti, että GDM-tapauksilla, joilla on vähemmän insuliiniresistenssiä, näyttää olevan alhaisempi raskauskomplikaatioiden esiintymistiheys verrattuna muihin alatyyppeihin. Myös kiinnostus käyttää patofysiologisia piirteitä, kuten äidin glukoosia, insuliiniherkkyyttä ja beetasolun toimintaa, lyhyen aikavälin raskaustulosten ennustamisessa on kasvamassa, mikä viittaa siihen, että tämä saattaisi olla parempi raskaustulosten ennustamisessa verrattuna kategoriseen muuttujaan GDM-diagnoosin läsnäolosta vs. puuttumisesta. Nämä tutkimukset korostavat tarpeen sisällyttää yksityiskohtaisempi fenotyyppi, jotta GDM:n vaikutusta yksilötasolla voidaan täysin arvioida täsmälääketieteen kannalta.

Geneettiset tekijät vaikuttavat myös tärkeästi yksilön fenotyypin ja pitkän aikavälin tulokseen. Hyödyntämällä viimeaikaisia edistysaskeleita tyypin 2 diabeteksen genetiikan ymmärtämisessä, jolla on merkittävä päällekkäisyys GDM:n genetiikan kanssa, on ollut mahdollista luoda polygeenisiä riskipisteitä, jotka kuvaavat eri patofysiologisten reittien osuutta ja osoittavat lisävaikutuksen diabeteksen sairastumisiän alentamisessa. Viimeaikainen analyysi GDM:ää sairastavien ja sairastamattomien naisten kesken korostaa, että näiden reittikohtaisten polygeenisten riskipisteiden avulla voidaan tunnistaa äidin geneettisen perimän osuus kohonneeseen syntymäpainoon tai rasvakudokseen jälkeläisillä, mikä jälleen korostaa geneettisten tai muiden biomarkkereiden käytön hyödyllisyyttä GDM:n heterogeenisyyden selvittämisessä.

Lisäksi glukokinaasimutaation aiheuttamalla raskausdiabeteksella on merkittäviä vaikutuksia hoitoon riippuen sikiön genotyypistä. Tämä korostaa tärkeyttä tunnistaa GDM:ään diagnosoidut äidit, joilla itse asiassa on glukokinaasimutaation aiheuttama monogeeninen diabetes.

Huolimatta raskausdiabetekseen sairastavien naisten hyvin tunnetusta kohonneesta riskistä sairastua diabetekseen, sydän- ja verisuonitauteihin ja muihin komorbiditeetteihin, merkittävä osa maailman GDM-äideistä laiminlyö suun kautta tehtävän glukoositoleranssitestin avulla tehtävän synnytyksen jälkeisen arvioinnin. Lisäksi tälle korkean riskin väestölle ei ole rakenteellisia seurantoja. Strategian luominen tämän korkean riskin naisväestön rakenteellista seurantaa varten saattaisi auttaa vähentämään diabeteksen ja siihen liittyvien komorbiditeettien pitkän aikavälin taakkaa. Todellakin, Lancetin diabeteksesta kertovassa raportissa diabeteksen ehkäisyn keskittyminen korkean riskin väestöihin, kuten raskausdiabetekseen sairastaviin naisiin, pidetään strategiana "helposti saatavissa olevien hedelmien" käsittelemiseksi. Hong Kongin raskausdiabeteksen rekisteri (HKGDR) -tutkimus pyrkii luomaan ainutlaatuisen resurssin kokoamalla suuren kohortin GDM:ään diagnosoituja naisia yhdessä heidän jälkeläistensä kanssa vastatakseen näihin kysymyksiin. Lisäksi rekisteri ja sen seurantatiedot äitien ja jälkeläisten tuloksista tarjoavat ainutlaatuisen mahdollisuuden käsitellä GDM:n heterogeenisyyttä paikallisessa väestössä tunnistaakseen alatyyppejä, jotka auttavat ymmärtämään eri GDM-alatyyppien ennustetta. Tavoitteena on hyödyntää tätä resurssia tunnistaakseen synnytyksen jälkeisenä aikana biomarkkereita, jotka voivat ennustaa poikkeavan glukoositoleranssin kehittymistä GDM:n jälkeen. Lopuksi HKGDR auttaa tunnistamaan joukon GDM:ää sairastavia naisia, jotka saattaisivat olla sopivia osallistumaan satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen synnytyksen jälkeisestä interventio-ohjelmasta, joka vähentäisi glukoosi-intoleranssin ja diabeteksen kehittymistä GDM:n jälkeen.

Hong Kongin raskausdiabeteksen rekisterissä testattavat hypoteesit ovat seuraavat:

GDM-rekisterin perustamisen avulla synnytyksen jälkeisen OGTT:n osallistumisprosentteja voidaan parantaa.

Raskauden aikainen hyperglykemia (HIP), joka määritellään IADPSG/WHO-kriteerien mukaan GDM:ksi, liittyy merkittävään riskiin äidin glukoosipoikkeavuuksille ja kardiometabolisille piirteille.

GDM:ää sairastavat naiset saattavat olla sopivia rekrytoitaviksi satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen synnytyksen jälkeisestä elämäntapainterventiosta.

GDM:n patofysiologiassa on merkittävää heterogeenisyyttä, jolla on erilaisia vaikutuksia raskaustuloksiin ja lyhyen aikavälin aineenvaihdunnallisiin tuloksiin.

Biomarkkerit, mukaan lukien ne, mitatut ensimmäisellä synnytyksen jälkeisellä tutkimuskerralla, voivat auttaa ennustamaan äidin myöhempää kehittymistä poikkeavaan glukoositoleranssiin seurannan aikana.

Yleinen tavoite on perustaa kohortti ja rekisteri 2000:lle paikalliselle naiselle, joille on diagnosoitu GDM. Kaikki rekrytoidut naiset suorittavat suun kautta tehtävän glukoositoleranssitestin nykyisten suositusten mukaisesti 6–12 viikkoa synnytyksen jälkeen ja heiltä kerätään perusterveys- ja ravitsemustietoja, antropometriset mittaukset, rasvakudoksen mittaukset sekä verenpaine ja biokemialliset tutkimukset, joilla arvioidaan lipiditasoja, insuliiniherkkyyttä ja eritystä. Lisäfenotyyppäystä tehdään genomilaajuisella genotyypityksellä tai sekvensoinnilla tutkiakseen tyypin 2 diabeteksen geneettistä alttiutta ja taustalla olevia patofysiologisia reittejä polygeenisten riskipisteiden tai jaettujen polygeenisten riskipisteiden avulla. Lisäbionäytteitä säilytetään tulevaa biomarkkerityötä varten biomarkkereiden tunnistamiseksi, jotka ennustavat tulevaa dysglykemian ja sydän- ja verisuoniriskiä. Lisäksi äiti-jälkeläinen -pareja kutsutaan osallistumaan seurantaan kardiometabolisen riskin ja muiden tartuntatauteihin liittymättömien sairauksien (NCD) riskin arvioimiseksi äidillä ja jälkeläisillä.

Hong Kongin raskausdiabeteksen rekisterin ensisijaiset tavoitteet ja hypoteesit ovat seuraavat:

Ensisijainen tavoite 1: Perustaa monikeskuksinen rekisteri raskausdiabetekseen sairastaville naisille parantaakseen sitoutumista synnytyksen jälkeiseen glykemian arviointiin.

Hypoteesi 1: GDM-rekisterin perustamisen avulla synnytyksen jälkeisen OGTT:n osallistumisprosentteja voidaan parantaa verrattuna rutiinihuoltoon.

Ensisijainen tavoite 2: Rekrytoida GDM:ää sairastaneita naisia kutsuttaviksi osallistumaan satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen synnytyksen jälkeisestä elämäntapainterventio-ohjelmasta, joka vähentää glukoosi-intoleranssin ja diabeteksen kehittymistä.

Hypoteesi 2: GDM-rekisteri voi tunnistaa GDM:ää sairastavia naisia, joita voidaan sitouttaa elämäntapainterventioon diabeteksen kehittymisriskin vähentämiseksi.

Toissijainen tavoite 1: Tutkia raskausdiabeteksen (GDM) yhteyttä äidin glukoosiin, lipideihin ja verenpaineeseen seurannan aikana.

Hypoteesi 1: Raskauden aikainen hyperglykemia (HIP), joka määritellään IADPSG/WHO-kriteerien mukaan GDM:ksi, liittyy merkittävään riskiin äidin glykemian ja kardiometabolisten piirteiden poikkeavuuksille seurannan aikana.

Toissijainen tavoite 2: Tutkia GDM-alatyyppien yhteyttä raskaustuloksiin ja aineenvaihdunnallisiin tuloksiin.

Toissijainen hypoteesi 2: GDM:n patofysiologiassa on merkittävää heterogeenisyyttä, jolla on erilaisia vaikutuksia raskaustuloksiin ja lyhyen aikavälin aineenvaihdunnallisiin tuloksiin.

Toissijainen tavoite 3: Tunnistaa biomarkkereita ennustamaan kehittymistä poikkeavaan glukoositoleranssiin seurannan aikana.

Toissijainen hypoteesi 3: Kliiniset +/- geneettiset biomarkkerit synnytyksen jälkeen voivat auttaa luokittelemaan naisia, joilla on kohonnut riski glukoosi-intoleranssille raskauden jälkeen.