Hongkong Gestational Diabetes Register (HKGDR)

Kvinnor med graviditetsdiabetes är kända för att ha ökad risk för typ 2-diabetes, hjärt-kärlsjukdom, njurdysfunktion, metabolt associerad fettleversjukdom (MAFLD) och andra negativa utfall. Dessutom har barn till mödrar med förut existerande diabetes eller graviditetsdiabetes (GDM) ökad risk för fetma i barndomen och kan ha ökad risk för metabol sjukdom som fortsätter in i vuxenlivet. Även om det har varit mycket debatt om diagnostiska kriterier för graviditetsdiabetes har resultaten från Hyperglykemi och negativa graviditetsutfall-studien (HAPO) gett viktiga insikter om effekterna av maternell hyperglykemi och dess kopplingar med graviditetskomplikationer. Resultaten från HAPO-studien vägledde utvecklingen av diagnostiska kriterier föreslagna av International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG), och dessa antogs senare av Världshälsoorganisationen (WHO), International Diabetes Federation (IDF) och International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Detta diagnostiska kriterium, antaget av WHO, är det mest allmänt accepterade, även om det också finns nyare diskussioner om värdet av att flytta diagnostisk tidslinje tidigare för att upptäcka "tidig GDM". I HAPO var högre nivåer av maternellt glukos oberoende associerade med ökad frekvens av födelsevikt, navelsträngsserum C-peptid och spädbarnsadipositas (spädbarnskroppsfett eller summa hudveck) över 90:e percentilen. I tidigare studier på barn till mödrar med förut existerande diabetes har dessa neonatala utfall identifierats som riskfaktorer för fetma och metabola störningar i barndomen och senare liv. Implikationerna av en GDM-diagnos enligt WHO:s kriterier från 2013 har undersökts i den flercentriska HAPO-uppföljningsstudien, som gav en unik möjlighet att undersöka associationen mellan GDM och fetma samt metabola störningar i barndomen, oförvirrad av behandling av GDM. Resultaten från HAPO-uppföljningsstudien framhöll en ihållande association mellan maternella glukosnivåer under graviditet med glykemi och adipositas hos avkomman upp till tonåren. Dessutom framhöll HAPO-uppföljningsstudien att mödrar med GDM, diagnostiserade enligt IADPSG/WHO-kriterier, har ungefär 7 gånger högre risk för diabetes vid uppföljningsbesöket, ungefär 10-14 år efter indexgraviditeten.

Även om GDM betraktas som en enhet finns det ökande intresse för heterogeniteten hos graviditetsdiabetes, där ytterligare subfenotypisering enligt insulinkänslighet och betacellsfunktion, eller enligt underliggande genetisk profil, kan identifiera undergrupper med differentierad risk. Detta har framhävts av arbete som visade att GDM-fall med mindre insulinresistens verkar ha lägre frekvenser av graviditetskomplikationer jämfört med andra subtyper. Det finns också framväxande intresse för att använda patofysiologiska egenskaper som maternell glukos, insulinkänslighet och betacellsfunktion för att förutsäga kortsiktiga graviditetsutfall, vilket tyder på att detta kan vara överlägset för att förutsäda graviditetsutfall jämfört med den kategoriska variabeln av närvaro vs. frånvaro av en GDM-diagnos. Dessa studier framhäver behovet av att inkorporera en mer detaljerad fenotyp för att fullt ut uppskatta GDM:s inverkan på individnivå för precisionsmedicin.

Genetiska faktorer spelar också en viktig roll för att påverka en individs fenotyp och långsiktiga utfall. Genom att använda nya framsteg i förståelsen av typ 2-diabetes genetik, som har betydande överlappning med GDM-genetik, har det varit möjligt att generera polygena riskpoäng som fångar bidraget från olika patofysiologiska vägar och demonstrerar den additiva effekten på att minska diabetesdebutålder. Nyare analyser bland kvinnor med eller utan GDM framhäver att användning av dessa vägspecifika polygena riskpoäng kan identifiera bidraget av maternell genetik mot ökad födelsevikt eller adipositas hos avkomman, återigen framhärande nyttan av att använda genetik eller andra biomarkörer för att reda ut heterogeniteten i GDM.

Dessutom har graviditetsdiabetes på grund av glukokinas-mutation betydande implikationer för behandling, beroende på fosterets genotyp. Detta framhäver vikten av att identifiera mödrar diagnostiserade med GDM som i själva verket har monogen diabetes på grund av glukokinas-mutation.

Trots den välkända ökade risken för diabetes, hjärt-kärlsjukdom och andra komorbiditeter bland kvinnor med graviditetsdiabetes, en betydande andel mödrar med GDM världen över uteblir från postnatal utvärdering med ett oralt glukostoleranstest. Dessutom finns inga strukturerade uppföljningar för denna högriskpopulation. Etablering av en strategi för strukturerad uppföljning av denna högriskpopulation av kvinnor kan bidra till att minska den långsiktiga bördan av diabetes och relaterade komorbiditeter. Faktiskt, i Lancet-rapporten om Diabetes, anses fokusering av diabetesförebyggande insatser på högriskpopulationer som kvinnor med graviditetsdiabetes vara en strategi för att adressera "lätta frukter". Hong Kong Gestational Diabetes Register (HKGDR)-studien kommer att syfta till att etablera en unik resurs, genom att sammanföra en stor kohort av kvinnor som har diagnostiserats med GDM, tillsammans med deras avkomma, för att besvara dessa frågor. Dessutom kommer registret och dess uppföljningsdata om maternella och avkommans utfall att ge en unik möjlighet att adressera heterogeniteten av GDM i den lokala befolkningen för att identifiera subfenotyper för att vägleda förståelsen av prognosen för olika GDM-subtyper. Målet är att använda denna resurs för att identifiera biomarkörer i den tidiga postpartumperioden som kan förutsäga progression mot abnorm glukostolerans efter GDM. Slutligen kommer HKGDR att hjälpa till att identifiera en pool av kvinnor med GDM som kan vara lämpliga för rekrytering till en randomiserad kontrollerad studie av ett postnatalt interventionsprogram för att minska progression mot glukosintolerans och diabetes post-GDM.

Hypoteserna som ska testas i Hong Kong Gestational Diabetes Register är följande:

Genom att etablera ett GDM-register kan deltagandegraden av postnatalt OGTT förbättras.

Hyperglykemi under graviditet (HIP), som definieras av GDM enligt IADPSG/WHO-kriterier, är associerad med en betydande risk för glukosabnormaliteter och kardiometabola egenskaper hos modern.

Kvinnor med GDM kan vara lämpliga för rekrytering till en randomiserad kontrollerad studie för postnatal livsstilsintervention.

Det finns betydande heterogenitet i GDM-patofysiologi, med differentierade effekter på graviditetsutfall och kortsiktiga metabola utfall.

Biomarkörer, inklusive de som mäts vid det första postnatala besöket, kan hjälpa till att förutsäga efterföljande maternell progression till abnorm glukostolerans under uppföljning.

Det allmänna målet är att etablera en kohort och ett register av 2 000 lokala kvinnor som har diagnostiserats med GDM. Alla rekryterade kvinnor kommer att genomgå bedömning med ett oralt glukostoleranstest 6-12 veckor efter förlossning enligt nuvarande rekommendationer och genomgå insamling av grundläggande medicinsk och kostinformation, bedömning av antropometriska mätningar, adipositasmått, såväl som blodtryck, och biokemiska undersökningar för att utvärdera lipider, insulinkänslighet och sekretion. Ytterligare fenotypisering kommer att göras genom genomomfattande genotypisering eller sekvensering för att undersöka genetisk predisposition för typ 2-diabetes och underliggande patofysiologiska vägar med polygena riskpoäng eller partitionerade polygena riskpoäng. Ytterligare biospecimen kommer att sparas för framtida biomarkörarbete för att identifiera biomarkörer för att förutsäga framtida risk för dysglykemi och kardiovaskulär risk. Dessutom kommer mor-barn-par att bjudas in att delta i uppföljning för bedömning av kardiometabol risk och risk för andra icke-smittsamma sjukdomar (NCDs) hos modern och avkomman.

De primära målen och hypoteserna för Hong Kong Gestational Diabetes Register är följande:

Primärt Mål 1: Att etablera ett flercentriskt register av kvinnor med graviditetsdiabetes för att förbättra engagemang mot postnatal glykemisk bedömning.

Hypotes 1: Genom att etablera ett GDM-register kan deltagandegraden av postnatalt OGTT förbättras jämfört med rutinvård.

Primärt Mål 2: Att rekrytera kvinnor med en historia av GDM för inbjudan att delta i en randomiserad kontrollerad studie för ett postnatalt livsstilsinterventionsprogram för att minska progression mot glukosintolerans och diabetes.

Hypotes 2: GDM-registret kan identifiera kvinnor med GDM som kan engageras i livsstilsintervention för att minska risken för progression mot diabetes.

Sekundärt Mål 1: Att undersöka förhållandet mellan Graviditetsdiabetes Mellitus (GDM) och glukos, lipider och blodtryck hos modern under uppföljning.

Hypotes 1: Hyperglykemi under graviditet (HIP), som definieras av GDM enligt IADPSG/WHO-kriterier, är associerad med en betydande risk för abnormaliteter i glykemi och kardiometabola egenskaper hos modern under uppföljning.

Sekundärt Mål 2: Att undersöka förhållandet mellan GDM-subtyper och graviditetsutfall samt metabola utfall.

Sekundär Hypotes 2: Det finns betydande heterogenitet i GDM-patofysiologi, med differentierade effekter på graviditetsutfall och kortsiktiga metabola utfall.

Sekundärt Mål 3: Att identifiera biomarkörer för att förutsäga progression till abnorm glukostolerans under uppföljning.

Sekundär Hypotes 3: Kliniska +/- genetiska biomarkörer postpartum kan hjälpa till att stratifiera kvinnor med ökad risk för glukosintolerans post-graviditet.