Гонконгский регистр гестационного диабета (HKGDR)

Известно, что женщины с гестационным диабетом подвержены повышенному риску развития диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной дисфункции, метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) и других неблагоприятных исходов. Кроме того, потомство матерей с ранее существовавшим диабетом или гестационным диабетом (ГСД) имеет повышенный риск ожирения в детском возрасте и может иметь повышенный риск метаболических заболеваний, сохраняющихся во взрослом возрасте. Хотя по поводу диагностических критериев гестационного диабета велось много споров, результаты исследования Hyperglycaemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) дали важное представление о влиянии материнской гипергликемии и ее связи с осложнениями беременности. Результаты исследования HAPO послужили основой для разработки диагностических критериев, предложенных Международной ассоциацией исследовательских групп по диабету и беременности (IADPSG), которые впоследствии были приняты Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Международной диабетической федерацией (IDF) и Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO). Этот диагностический критерий, принятый ВОЗ, является наиболее широко признанным, хотя в последнее время также обсуждается ценность переноса диагностического срока на более ранний период для выявления «раннего ГСД». В исследовании HAPO более высокие уровни глюкозы у матери независимо ассоциировались с повышенной частотой случаев, когда масса тела при рождении, уровень С-пептида в сыворотке пуповинной крови и ожирение у младенца (жировая масса младенца или сумма кожных складок) превышали 90-й процентиль. В предыдущих исследованиях потомства матерей с ранее существовавшим диабетом эти неонатальные исходы были определены как факторы риска ожирения и метаболических нарушений в детском и более позднем возрасте. Последствия диагноза ГСД согласно критериям ВОЗ 2013 года были изучены в многоцентровом исследовании HAPO Follow-Up Study, которое предоставило уникальную возможность изучить связь ГСД с ожирением и метаболическими нарушениями в детском возрасте, без влияния лечения ГСД. Результаты исследования HAPO Follow-up Study подчеркнули устойчивую связь между уровнями глюкозы у матери во время беременности с гликемией и ожирением у потомства вплоть до подросткового возраста. Кроме того, исследование HAPO Follow-up Study показало, что у матерей с ГСД, диагностированным согласно критериям IADPSG/ВОЗ, риск развития диабета при контрольном визите, примерно через 10–14 лет после индексной беременности, примерно в 7 раз выше.

Хотя ГСД считается единым заболеванием, все больший интерес вызывает гетерогенность гестационного диабета, при которой дальнейшее подфенотипирование в зависимости от инсулинорезистентности и функции бета-клеток или в зависимости от основного генетического профиля может выявить подгруппы с различным риском. Это подчеркивается работой, которая показала, что случаи ГСД с меньшей инсулинорезистентностью, по-видимому, имеют более низкие показатели осложнений беременности по сравнению с другими подтипами. Также возникает интерес к использованию патофизиологических признаков, таких как уровень глюкозы у матери, инсулинорезистентность и функция бета-клеток, для прогнозирования краткосрочных исходов беременности, что, возможно, превосходит прогностическую ценность категориальной переменной наличия или отсутствия диагноза ГСД. Эти исследования подчеркивают необходимость включения более детального фенотипа для полного понимания влияния ГСД на индивидуальном уровне в рамках прецизионной медицины.

Генетические факторы также играют важную роль в формировании фенотипа и долгосрочных исходов у индивидуума. Используя последние достижения в понимании генетики диабета 2 типа, которая имеет значительное сходство с генетикой ГСД, стало возможным создавать полигенные шкалы риска, которые учитывают вклад различных патофизиологических путей и демонстрируют аддитивный эффект на снижение возраста начала диабета. Недавний анализ среди женщин с ГСД и без него показывает, что использование этих специфичных для путей полигенных шкал риска может определить вклад материнской генетики в увеличение массы тела при рождении или ожирение у потомства, что вновь подчеркивает полезность использования генетики или других биомаркеров для раскрытия гетерогенности ГСД.

Кроме того, гестационный диабет, обусловленный мутацией глюкокиназы, имеет значительные последствия для ведения, в зависимости от генотипа плода. Это подчеркивает важность выявления матерей с диагнозом ГСД, у которых на самом деле имеется моногенный диабет из-за мутации глюкокиназы.

Несмотря на хорошо известный повышенный риск диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и других сопутствующих заболеваний среди женщин с гестационным диабетом, значительная часть матерей с ГСД во всем мире не проходит послеродовую оценку с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе. Кроме того, для этой группы высокого риска не существует структурированного наблюдения. Разработка стратегии структурированного наблюдения за этой группой женщин высокого риска может помочь снизить долгосрочное бремя диабета и связанных с ним сопутствующих заболеваний. Действительно, в отчете Lancet по диабету сосредоточение усилий по профилактике диабета на группах высокого риска, таких как женщины с гестационным диабетом, рассматривается как стратегия решения «низко висящих фруктов». Исследование Гонконгского регистра гестационного диабета (HKGDR) будет направлено на создание уникального ресурса путем формирования большой когорты женщин с диагнозом ГСД вместе с их потомством для решения этих вопросов. Кроме того, регистр и данные наблюдения за исходами у матерей и потомства предоставят уникальную возможность изучить гетерогенность ГСД в местной популяции для выявления подфенотипов, которые помогут понять прогноз различных подтипов ГСД. Цель состоит в том, чтобы использовать этот ресурс для выявления биомаркеров в раннем послеродовом периоде, которые могут предсказать прогрессирование к нарушению толерантности к глюкозе после ГСД. Наконец, HKGDR поможет выявить группу женщин с ГСД, которые могут быть подходящими для включения в рандомизированное контролируемое исследование программы послеродового вмешательства для снижения прогрессирования к нарушению толерантности к глюкозе и диабету после ГСД.

Гипотезы, которые будут проверяться в Гонконгском регистре гестационного диабета, следующие:

Благодаря созданию регистра ГСД можно повысить показатели явки на послеродовой ПГТТ.

Гипергликемия во время беременности (ГВБ), определяемая как ГСД согласно критериям IADPSG/ВОЗ, связана со значительным риском нарушений глюкозы и кардиометаболических признаков у матери.

Женщины с ГСД могут быть подходящими для включения в рандомизированное контролируемое исследование по послеродовому вмешательству в образ жизни.

Существует значительная гетерогенность в патофизиологии ГСД с различным влиянием на исходы беременности и краткосрочные метаболические исходы.

Биомаркеры, включая те, которые измеряются при первом послеродовом визите, могут помочь предсказать последующее прогрессирование у матери к нарушению толерантности к глюкозе в ходе наблюдения.

Основная цель — создать когорту и регистр из 2000 местных женщин с диагнозом ГСД. Все включенные женщины пройдут оценку с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе через 6–12 недель после родов в соответствии с текущими рекомендациями, а также сбор базовой медицинской и диетической информации, оценку антропометрических измерений, показателей ожирения, артериального давления и биохимические исследования для оценки уровня липидов, инсулинорезистентности и секреции. Дополнительное фенотипирование будет проводиться с помощью полногеномного генотипирования или секвенирования для изучения генетической предрасположенности к диабету 2 типа и основных патофизиологических путей с использованием полигенных шкал риска или разделенных полигенных шкал риска. Дополнительные биологические образцы будут сохранены для будущей работы по выявлению биомаркеров для прогнозирования будущего риска дисгликемии и сердечно-сосудистого риска. Кроме того, пары мать-потомство будут приглашены для участия в наблюдении для оценки кардиометаболического риска и риска других неинфекционных заболеваний (НИЗ) у матери и потомства.

Основные цели и гипотезы Гонконгского регистра гестационного диабета следующие:

Основная цель 1: Создать многоцентровой регистр женщин с гестационным диабетом для повышения вовлеченности в послеродовую оценку гликемии.

Гипотеза 1: Благодаря созданию регистра ГСД показатели явки на послеродовой ПГТТ могут быть улучшены по сравнению с обычным уходом.

Основная цель 2: Привлечь женщин с историей ГСД для участия в рандомизированном контролируемом исследовании программы послеродового вмешательства в образ жизни для снижения прогрессирования к нарушению толерантности к глюкозе и диабету.

Гипотеза 2: Регистр ГСД может выявить женщин с ГСД, которых можно вовлечь в изменение образа жизни для снижения риска прогрессирования к диабету.

Вторичная цель 1: Изучить взаимосвязь между гестационным сахарным диабетом (ГСД) и уровнем глюкозы, липидов и артериального давления у матери в ходе наблюдения.

Гипотеза 1: Гипергликемия во время беременности (ГВБ), определяемая как ГСД согласно критериям IADPSG/ВОЗ, связана со значительным риском нарушений гликемии и кардиометаболических признаков у матери в ходе наблюдения.

Вторичная цель 2: Исследовать взаимосвязь между подтипами ГСД и исходами беременности и метаболическими исходами.

Вторичная гипотеза 2: Существует значительная гетерогенность в патофизиологии ГСД с различным влиянием на исходы беременности и краткосрочные метаболические исходы.

Вторичная цель 3: Определить биомаркеры для прогнозирования прогрессирования к нарушению толерантности к глюкозе в ходе наблюдения.

Вторичная гипотеза 3: Клинические +/- генетические биомаркеры в послеродовом периоде могут помочь стратифицировать женщин с повышенным риском нарушения толерантности к глюкозе после беременности.