Hong Kong Gestational Diabetes Register (HKGDR)

Kvinder med graviditetsdiabetes er kendt for at have en øget risiko for type 2-diabetes, hjerte-kar-sygdom, nyredysfunktion, metabolisk associeret fedtleversygdom (MAFLD) og andre uønskede udfald. Desuden har afkom af mødre med præeksisterende diabetes eller graviditetsdiabetes (GDM) en øget risiko for fedme i barndommen og kan have en øget risiko for metabolisk sygdom, der fortsætter ind i voksenalderen. Selvom der har været megen debat om diagnostiske kriterier for graviditetsdiabetes, har resultaterne fra Hyperglykæmi og Uønskede Graviditetsudfald (HAPO)-studiet givet vigtige indsigter i virkningerne af maternal hyperglykæmi og dens forbindelser med graviditetskomplikationer. Resultaterne fra HAPO-studiet vejledte udviklingen af diagnostiske kriterier foreslået af International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG), og disse blev efterfølgende vedtaget af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), International Diabetes Federation (IDF) og International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Dette diagnostiske kriterium, vedtaget af WHO, er det mest udbredt accepterede, selvom der også er nyere diskussion om værdien af at flytte den diagnostiske tidslinje tidligere for at opdage "tidlig GDM". I HAPO var højere niveauer af maternal glukose uafhængigt associeret med en øget hyppighed af fødselsvægt, navlesnorserum C-peptid og spædbarnsadipositas (spædbarns kropsfedt eller sum af hudfoldstykkelser) over 90. percentil. I tidligere studier af afkom fra mødre med præeksisterende diabetes er disse neonatale udfald blevet identificeret som risikofaktorer for fedme og metaboliske forstyrrelser i barndommen og senere liv. Implikationerne af en GDM-diagnose ifølge WHO's 2013-kriterier er blevet undersøgt i det multicenter HAPO Follow-Up Study, som gav en unik mulighed for at undersøge sammenhængen mellem GDM og fedme samt metaboliske forstyrrelser i barndommen, uden forvirring af behandling af GDM. Resultaterne af HAPO Follow-up Study fremhævede en vedvarende sammenhæng mellem mødres glukoseniveauer under graviditeten med glykæmi og adipositas hos afkom op til ungdomsårene. Desuden fremhævede HAPO Follow-up Study, at mødre med GDM, diagnosticeret ifølge IADPSG/WHO-kriterier, har en cirka 7 gange højere risiko for diabetes ved opfølgningsbesøget, cirka 10-14 år efter indeksgraviditeten.

Selvom GDM betragtes som én enhed, er der stigende interesse for heterogeniteten af graviditetsdiabetes, hvor yderligere sub-fænotypisering ifølge insulinsensitivitet og beta-cellefunktion eller ifølge underliggende genetisk profil kan identificere undergrupper med differentieret risiko. Dette er blevet fremhævet af arbejde, der viste, at GDM-tilfælde med mindre insulinresistens synes at have lavere rater af graviditetskomplikationer sammenlignet med de andre undertyper. Der er også opstående interesse i at bruge patofysiologiske træk som maternal glukose, insulinsensitivitet og beta-cellefunktion til at forudsige korttids graviditetsudfald, hvilket antyder, at dette kan være overlegent til at forudsige graviditetsudfald sammenlignet med den kategoriske variabel af tilstedeværelse vs. fravær af en GDM-diagnose. Disse studier fremhæver behovet for at inkorporere et mere detaljeret fænotype for fuldt ud at værdsætte GDM's indvirkning på et individuelt niveau for præcisionsmedicin.

Genetiske faktorer spiller også en vigtig rolle i at påvirke en persons fænotype og langsigtede udfald. Ved at bruge nyere fremskridt i forståelsen af genetikken bag type 2-diabetes, som har betydelig overlap med genetikken bag GDM, har det været muligt at generere polygene risikoscorer, der fanger bidraget fra forskellige patofysiologiske veje og demonstrerer den additive effekt på at reducere alderen ved diabetesdebut. Nyere analyse blandt kvinder med eller uden GDM fremhæver, at brugen af disse vejspecifikke polygene risikoscorer kan identificere bidraget fra maternal genetik til øget fødselsvægt eller adipositas hos afkommet, hvilket igen fremhæver nytten af at bruge genetik eller andre biomarkører til at afdække heterogeniteten i GDM.

Derudover har graviditetsdiabetes forårsaget af glukokinase-mutation betydelige implikationer for behandling, afhængigt af fosterets genotype. Dette fremhæver vigtigheden af at identificere mødre diagnosticeret med GDM, som faktisk har monogen diabetes forårsaget af glukokinase-mutation.

På trods af den velkendte øgede risiko for diabetes, hjerte-kar-sygdom og andre komorbiditeter blandt kvinder med graviditetsdiabetes, undlader en betydelig andel af mødre med GDM verdensover postnatal evaluering med en oral glukosetolerancetest. Desuden er der ingen struktureret opfølgning for denne højrisikobefolkning. Etablering af en strategi for struktureret opfølgning af denne højrisikobefolkning af kvinder kan hjælpe med at reducere den langsigtede byrde af diabetes og relaterede komorbiditeter. Faktisk anses det i Lancet-rapporten om diabetes som en strategi for at adressere "de lavthængende frugter" at fokusere diabetesforebyggelsesindsatser på højrisikobefolkninger som kvinder med graviditetsdiabetes. Hong Kong Gestational Diabetes Register (HKGDR)-studiet vil sigte mod at etablere en unik ressource ved at samle en stor kohorte af kvinder, der er diagnosticeret med GDM, sammen med deres afkom for at adressere disse spørgsmål. Desuden vil registret og dets opfølgningsdata om mødres og afkoms udfald give en unik mulighed for at adressere heterogeniteten af GDM i den lokale befolkning for at identificere sub-fænotyper for at guide forståelsen af prognosen for forskellige GDM-undertyper. Målet er at bruge denne ressource til at identificere biomarkører i den tidlige postpartumperiode, der kan forudsige progression mod abnorm glukosetolerance efter GDM. Endelig vil HKGDR hjælpe med at identificere en pulje af kvinder med GDM, der kan være egnede til inddrageise i et randomiseret kontrolleret forsøg af et postnatalt interventionsprogram for at reducere progression mod glukoseintolerans og diabetes efter GDM.

Hypoteserne, der skal testes i Hong Kong Gestational Diabetes Register, er som følger:

Ved at etablere et GDM-register kan deltagelsesraterne for postnatal OGTT forbedres.

Hyperglykæmi under graviditet (HIP), som defineret af GDM ifølge IADPSG/WHO-kriterier, er associeret med en betydelig risiko for glukoseabnormaliteter og kardiometaboliske træk hos moderen.

Kvinder med GDM kan være egnede til rekruttering til et randomiseret kontrolleret forsøg for postnatal livsstilsintervention.

Der er betydelig heterogenitet i GDM-patofysiologi med forskellige effekter på graviditetsudfald og korttids metaboliske udfald.

Biomarkører, inklusive dem målt ved det første postnatale besøg, kan hjælpe med at forudsige efterfølgende maternal progression til abnorm glukosetolerance under opfølgning.

Det generelle mål er at etablere en kohorte og et register på 2.000 lokale kvinder, der er diagnosticeret med GDM. Alle rekrutterede kvinder vil gennemgå vurdering med en oral glukosetolerancetest 6-12 uger efter fødsel som per nuværende anbefalinger og gennemgå indsamling af grundlæggende medicinske og kostrelaterede oplysninger, vurdering af antropometriske målinger, adipositasmålinger samt blodtryk og biokemiske undersøgelser for at evaluere lipidniveauer, insulinsensitivitet og sekretion. Yderligere fænotypisering vil blive udført gennem genombred genotypering eller sekventering for at undersøge genetisk disposition for type 2-diabetes og underliggende patofysiologiske veje ved brug af polygene risikoscorer eller partitionerede polygene risikoscorer. Yderligere bioprøver vil blive gemt til fremtidigt biomarkørarbejde for at identificere biomarkører til at forudsige fremtidig risiko for dysglykæmi og hjerte-kar-risiko. Derudover vil moder-afkom-parrene blive inviteret til at deltage i opfølgning for vurdering af kardiometabolisk risiko og risiko for andre ikke-smittende sygdomme (NCD'er) hos moderen og afkommet.

De primære mål og hypoteser for Hong Kong Gestational Diabetes Register er som følger:

Primært mål 1: At etablere et multicenterregister for kvinder med graviditetsdiabetes for at forbedre engagement mod postnatal glykæmisk vurdering.

Hypotese 1: Ved at etablere et GDM-register kan deltagelsesraterne for postnatal OGTT forbedres sammenlignet med rutinemæssig pleje.

Primært mål 2: At rekruttere kvinder med en historie af GDM til invitation om at deltage i et randomiseret kontrolleret forsøg for et postnatalt livsstilsinterventionsprogram for at reducere progression mod glukoseintolerans og diabetes.

Hypotese 2: GDM-registret kan identificere kvinder med GDM, der kan engagere sig i livsstilsintervention for at reducere risikoen for progression mod diabetes.

Sekundært mål 1: At undersøge forholdet mellem Gestational Diabetes Mellitus (GDM) og glukose, lipider og blodtryk hos moderen under opfølgning.

Hypotese 1: Hyperglykæmi under graviditet (HIP), som defineret af GDM ifølge IADPSG/WHO-kriterier, er associeret med en betydelig risiko for abnormaliteter i glykæmi og kardiometaboliske træk hos moderen under opfølgning.

Sekundært mål 2: At undersøge forholdet mellem GDM-undertyper og graviditetsudfald samt metaboliske udfald.

Sekundær hypotese 2: Der er betydelig heterogenitet i GDM-patofysiologi med forskellige effekter på graviditetsudfald og korttids metaboliske udfald.

Sekundært mål 3: At identificere biomarkører til at forudsige progression til abnorm glukosetolerance under opfølgning.

Sekundær hypotese 3: Kliniske +/- genetiske biomarkører postpartum kan hjælpe med at stratificere kvinder med øget risiko for glukoseintolerans efter graviditet.