Yhdistelmäimmunoterapia kemoterapiaa vastaan refraktaarisen etäpesäkkeellisen MSS-CRC:n hoidossa

Ottamiskriteerit:

• Potilailla on oltava patologisesti vahvistettu diagnoosi ei-MSI-H/pMMR CRC.
• Potilaiden on täytynyt edetä (kliinisesti tai radiografisesti) standardikemoterapian aikana tai sen jälkeen, mukaan lukien fluoropyrimidiinit, oksaliplatiini ja irinotekaani, tai heidän on oltava sietämättömiä standardikemoterapialle. Potilaat ovat saattaneet saada, jos kelvollisia, anti-VEGF- tai anti-EGFR-vasta-aineita yhdistettynä kemoterapiaan.
• Potilailla on oltava vähintään yksi mitattava kohdekudos peruslinjalla ≥ 10 mm pituimmassa halkaisijassa.
• Potilaan on oltava halukas ja kykenevä antamaan verinäytteitä (6 heparinisoitua ja kaksi Streck-putkea, noin 70–80 ml) tutkimuskalenterissa ilmoitetuina ajanjaksoina.
• Potilailla on oltava vähintään yksi kudos, joka soveltuu ydinneulanäytteenottoon.
• Potilaan on oltava halukas ja kykenevä suorittamaan ydinneulanäytteenottoja, jos se on kliinisesti mahdollista (tavoite 3–6 näytettä, lopullinen määrä määritetään toimenpiteen turvallisuuden perusteella sen suorittavan interventiolääkärin toimesta), kasvaimesta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Jos potilaalle suoritetaan ennen hoitoa tai hoidon aikana näytteenottotoimenpide ja riittävää määrää näytteitä ei saada, he voivat jatkaa hoidon aloittamista/jatkamista tutkijan ja hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-toimintakyky 0–1 (Karnofsky ≥60 %, katso https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). Potilaat, joiden toimintakyky on >1 ja joilla on pitkäaikainen vamma (kuten aivohalvaus), jos vamma ei ole akuutti eikä etene eikä todennäköisesti vaikuta merkittävästi heidän vasteeseensa hoitoon, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan.
• Lastensynnytyskykyiset naiset (WOCBP) ja miehet sitoutuvat käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen keston ajan ja 4 kuukautta hoidon päätyttyä. Jos tutkimukseen osallistuva tulee raskaaksi tai epäilee raskautta osallistuessaan tähän tutkimukseen, tutkimukseen osallistuvan on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Lastensynnytyskykyinen nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, kohdunkaulan sitomisesta tai valinnaisesta selibaatista), joka täyttää seuraavat kriteerit: o Ei ole käynyt läpi kohdunpoistoa tai molempia munasarjojen poistoa; tai o Ei ole luonnollisesti ollut vaihdevuosien jälkeinen vähintään 12 peräkkäistä kuukautta.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus. • Riittävä elin- ja luuytimen toiminta.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
• Palliatiivista sädehoitoa saa antaa milloin tahansa, jos sitä pidetään potilaan parhaaksi.
• Potilaat eivät saa saada mitään muita tutkittavia aineita.
• Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootteja (poikkeuksena on lyhyt (≤10 päivää) antibioottikuuri, joka on suoritettava ennen hoidon aloittamista), oireileva sydämen vajaatoiminta, epävakaa rintakipu tai mielenterveyden häiriö/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat noudattamista tutkimusvaatimuksia.
• Potilaat, jotka ovat käyneet läpi suuren leikkauksen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä hoitoannosta.
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, koska hoito voi aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia ja vahingoittaa imeväisiä.
• Potilaat, jotka ovat keskeyttäneet aiemmat immuunipistetynki-inhibiittorit immuunivasteisiin haittavaikutuksiin liittyen, eivät ole kelvollisia osallistumaan.
• On diagnosoitu immunopuutos tai saa systemaattista steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koehoidon annosta. Potilaat, jotka saavat kroonisia steroideja (yli 4 viikkoa vakaalla annoksella) vastaavaa ≤10 mg prednisolonia, eivät suljeta pois.
• On aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisen 1 vuoden aikana (eli sairauden muokkaavien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä). Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuais- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle jne.) on hyväksyttävää.
• On historia tai nykyinen todiste minkä tahansa tilan, hoidon tai laboratorioepänormaalisuuden suhteen, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista koko tutkimuksen ajan tai ei ole potilaan parhaaksi osallistua hoitavan tutkijan mielestä.
• HIV-positiivinen havaittavalla viruskuormalla, tai kukaan, joka ei ole vakaalla anti-viraalisella (HAART) hoidolla, tai jolla on <200 CD4+ T-solua/mikrolitra perifeerisessä veressä. HIV-testaus on pakollista potilaille, joilla ei ole tunnettua HIV-historiaa. Tällaisille potilaille HIV-testaus katsotaan standardiksi hoidoksi (SOC).
• On tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esim. HBV havaittu PCR:llä) tai aktiivinen hepatiitti C (esim. HCV-RNA [kvalitatiivinen] havaittu). Potilaat, joilla on hepatiitti B (HepBsAg+), joilla on hallittu infektio (seerumin hepatiitti B -virus-DNA PCR, joka on alle havaitsemisen rajan JA jotka saavat anti-viraalista hoitoa hepatiitti B:lle), sallitaan. Potilaiden, joilla on hallittu infektio, on käytävä läpi jaksottaista HBV-DNA:n seurantaa. Potilaiden on pysyttävä anti-viraalisella hoidolla vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Historia allogeenisestä hematopoieettisestä solusiirrosta tai kiinteän elimen siirrosta.
• Elävän rokotteen saanti 28 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimuslääkkeen aloituksesta.
• Etanerseptin tai muiden TNF-α-inhibiittoreiden saanti 28 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimuslääkkeen aloituksesta.
• Dokumentoitu allerginen tai yliherkkävaste mihin tahansa proteiiniterapeutikkaan (esim. rekombinanttiproteiinit, rokotteet, intravenoosinen immuuniglobuliini, monoklonaaliset vasta-aineet, reseptoriansat).
• Pääasiallinen tutkija uskoo, että yhden tai useamman syyn vuoksi potilas ei pysty noudattamaan kaikkia tutkimuskäyntejä, tai jos he uskovat, että tutkimus ei ole kliinisesti potilaan parhaaksi.
• Historia irAE:stä aiempaan immunoterapiaan liittyen, joka ei ole parantunut tasolle 0 tai 1; tämä ei sisällä kroonisia tiloja, kuten endokrinopatiaa, joita voidaan hoitaa hormonikorvaushoidolla.
• Historia interstitiaaliseen keuhkosairauteen (esim. idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoitu keuhkokuume) tai aktiiviseen, ei-infektiöiseen keuhkokuumeeseen, joka johtuu aiemmasta syöpäimmunoterapian käytöstä ja joka vaati immunosuppressiivisia glukokortikoidiannoksia hoidon tukemiseksi. Sädehoitoon liittyvän keuhkokuumeen historia sädekentässä sallitaan.