Immunothérapie combinée pour le traitement du CCR MSI stable métastatique réfractaire à la chimiothérapie

Critères d'inclusion :

• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé par anatomo-pathologie de CCR non MSI-H/pMMR.
• Les patients doivent avoir progressé (cliniquement ou radiographiquement) pendant ou après une chimiothérapie standard, incluant les fluoropyrimidines, l'oxaliplatine et l'irinotécan, ou être intolérants à la chimiothérapie standard. Les patients peuvent avoir reçu, si éligibles, des anticorps anti-VEGF ou anti-EGFR en combinaison avec la chimiothérapie.
• Les patients doivent avoir au moins 1 lésion cible mesurable à l'inclusion ≥ 10 mm dans le plus grand diamètre.
• Le patient doit être disposé et capable de fournir des échantillons sanguins (6 tubes héparinés et deux tubes streck, environ 70 - 80 mL) aux moments indiqués dans le calendrier de l'étude.
• Les patients doivent avoir au moins 1 lésion adaptée à des biopsies au trocart.
• Les patients doivent être disposés et capables de subir des biopsies au trocart, si cliniquement réalisable (Objectif 3-6 biopsies, le nombre final étant déterminé par l'interventionniste réalisant la procédure comme sûr), de la tumeur avant le début du médicament de l'étude. Si les patients subissent une procédure de biopsie pré-traitement ou pendant le traitement et qu'un nombre insuffisant de biopsies est obtenu, ils peuvent poursuivre avec le début/la continuation du traitement à la discrétion de l'investigateur et du médecin traitant.
• Âge ≥ 18 ans.
• État général ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%, voir https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Les patients avec un état général >1 portant un handicap à long terme (tel que la paralysie cérébrale) où le handicap n'est ni aigu ni progressif, et peu susceptible d'affecter significativement leur réponse au traitement, peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et pendant 4 mois après la fin du traitement. Si une participante à l'étude devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant sa participation à cette étude, la participante doit en informer immédiatement le médecin traitant. Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes, ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants : o N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou o N'a pas été naturellement ménopausée depuis au moins 12 mois consécutifs.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. • Fonction organique et médullaire adéquate.

Critères d'exclusion :

• Patients ayant reçu une chimiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement.
• La radiothérapie palliative est autorisée à tout moment, si jugée dans le meilleur intérêt du patient.
• Les patients ne doivent pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Maladie intercurrente non contrôlée incluant, mais sans s'y limiter, infection évolutive ou active nécessitant des antibiotiques (exception faite d'une courte cure (≤10 jours) d'antibiotiques à terminer avant le début du traitement), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Patients ayant subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement.
• Patients enceintes ou allaitantes en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons allaités.
• Les patients ayant interrompu des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires antérieurs en raison d'événements indésirables liés à l'immunité ne sont pas éligibles à l'inclusion.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement systémique par stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement expérimental. Les patients sous stéroïdes chroniques (plus de 4 semaines à dose stable) équivalents à ≤ 10 mg de prednisone ne seront pas exclus.
• A une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours de l'année écoulée (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par ex. thyroxine, insuline, ou corticothérapie substitutive physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est acceptable.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
• Séropositif pour le VIH avec charge virale détectable, ou toute personne ne suivant pas un régime antiviral stable (HAART), ou avec <200 cellules T CD4+/microlitre dans le sang périphérique. Le dépistage du VIH est obligatoire pour les patients sans antécédents connus de VIH. Pour ces patients, le dépistage du VIH sera considéré comme une pratique standard de soins.
• A une hépatite B active connue (par ex., HBV détecté par PCR) ou une hépatite C active (par ex., ARN du VHC [qualitatif] détecté). Les patients atteints d'hépatite B (HepBsAg+) qui ont une infection contrôlée (ADN du virus de l'hépatite B sérique par PCR en dessous de la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés. Les patients avec des infections contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du VHB. Les patients doivent rester sous traitement antiviral pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament expérimental de l'étude.
• Antécédents de transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques ou de transplantation d'organe solide.
• Réception d'un vaccin vivant dans les 28 jours précédant le début prévu du médicament de l'étude.
• Réception d'étanercept ou d'autres inhibiteurs du TNF-α dans les 28 jours précédant le début prévu du médicament de l'étude.
• Réponse allergique ou d'hypersensibilité documentée à toute thérapeutique protéique (par ex., protéines recombinantes, vaccins, immunoglobulines intraveineuses, anticorps monoclonaux, pièges à récepteurs).
• L'investigateur principal estime que pour une ou plusieurs raisons le patient sera incapable de se conformer à toutes les visites de l'étude, ou s'il estime que l'essai n'est pas cliniquement dans le meilleur intérêt du patient.
• Antécédents d'irAE en réponse à une immunothérapie antérieure qui ne se sont pas améliorés jusqu'au grade 0 ou 1 ; cela n'inclut pas les conditions chroniques comme les endocrinopathies qui peuvent être traitées par hormonothérapie substitutive.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (par ex., fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée) ou pneumonite active non infectieuse attribuée à l'utilisation antérieure d'immunothérapie anticancéreuse ayant nécessité des doses immunosuppressives de glucocorticostéroïdes pour aider à la prise en charge. Des antécédents de pneumonite radique dans le champ d'irradiation sont autorisés.