Gecombineerde immunotherapie voor de behandeling van chemotherapieresistente gemetastaseerde MSS CRC

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een pathologisch bevestigde diagnose hebben van niet-MSI-H/pMMR CRC.
• Patiënten moeten progressie (klinisch of radiografisch) hebben gehad tijdens of na standaardchemotherapie, inclusief fluoropyrimidines, oxaliplatin en irinotecan, of intolerant zijn voor standaardchemotherapie. Patiënten kunnen, indien in aanmerking komend, anti-VEGF- of anti-EGFR-antilichamen in combinatie met chemotherapie hebben ontvangen.
• Patiënten moeten ten minste 1 meetbare doellaesie hebben bij baseline ≥ 10 mm in de langste diameter.
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om bloedmonsters (6 gehepariniseerde en twee streck-buizen, ongeveer 70 - 80 ml) te verstrekken op de tijdstippen aangegeven in de studiekalender.
• Patiënten moeten ten minste 1 laesie hebben die geschikt is voor core needle-biopsies.
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om core needle-biopsies te ondergaan, indien klinisch haalbaar (doel 3-6 biopsies, het definitieve aantal wordt bepaald door de interventiearts die de procedure uitvoert als veilig), van de tumor vóór de start van het studiegeneesmiddel. Als patiënten een voorbehandelings- of tijdens-behandelingsbiopsieprocedure ondergaan en er onvoldoende biopsies worden verkregen, kunnen ze doorgaan met starten/voortzetten van de behandeling naar het oordeel van de onderzoeker en behandelend arts.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG Performance Status 0-1 (Karnofsky ≥60%, zie https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Patiënten met een performance status >1 met een langdurige handicap (zoals cerebrale parese) waarbij de handicap niet acuut of progressief is en onwaarschijnlijk hun respons op de therapie significant beïnvloedt, kunnen naar het oordeel van de onderzoeker worden ingesloten.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten akkoord gaan met adequate anticonceptie vóór studie-insluiting, gedurende de studieperiode en gedurende 4 maanden na voltooiing van de therapie. Als een studiedeelnemer zwanger wordt of een zwangerschap vermoedt tijdens deelname aan deze studie, moet de studiedeelnemer de behandelend arts onmiddellijk informeren. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, na ondergaan van een tubaligatie of die uit vrije wil celibatair blijft) die voldoet aan de volgende criteria: o Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of o Is niet natuurlijk postmenopauzaal geweest gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijk geïnformeerde toestemming te ondertekenen. • Adequate orgaan- en beenmergfunctie.

Exclusiecriteria:

• Patiënten die chemotherapie hebben gehad binnen 14 dagen voor aanvang van de therapie.
• Palliatieve radiotherapie is te allen tijde toegestaan, indien geacht in het beste belang van de patiënt.
• Patiënten mogen geen andere onderzoeksmiddelen ontvangen.
• Ongereguleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die antibiotica vereist (uitzondering is een korte (≤10 dagen) antibioticakuur die moet zijn voltooid vóór start van de behandeling), symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, of psychiatrische aandoening/sociale situaties die de naleving van studievoorwaarden zouden beperken.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken voor de eerste dosis behandeling.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege het risico op aangeboren afwijkingen en het potentieel van dit regime om zuigelingen die borstvoeding krijgen te schaden.
• Patiënten die eerdere immuuncheckpointremmers hebben gestaakt vanwege immuungerelateerde bijwerkingen, komen niet in aanmerking voor insluiting.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt systemische steroïdtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de proefbehandeling. Patiënten op chronische steroïden (meer dan 4 weken op stabiele dosis) equivalent aan ≤ 10 mg prednison worden niet uitgesloten.
• Heeft actieve auto-immuunziekte die in het afgelopen jaar systemische behandeling heeft vereist (d.w.z. met gebruik van ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) is acceptabel.
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt voor de volledige duur van de studie zou kunnen verstoren, of naar het oordeel van de behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen.
• HIV-positief met detecteerbare virale lading, of iedereen die niet op een stabiel antiviraal (HAART) regime zit, of met <200 CD4+ T-cellen/microliter in het perifere bloed. HIV-testen is verplicht voor patiënten zonder bekende HIV-geschiedenis. Voor dergelijke patiënten wordt HIV-testen beschouwd als standaardzorg.
• Heeft bekende actieve Hepatitis B (bijv., HBV gedetecteerd door PCR) of actieve Hepatitis C (bijv., HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd). Patiënten met hepatitis B (HepBsAg+) die een gecontroleerde infectie hebben (serum hepatitis B-virus DNA PCR die onder de detectielimiet is EN antivirale therapie voor hepatitis B ontvangen) zijn toegestaan. Patiënten met gecontroleerde infecties moeten periodieke monitoring van HBV-DNA ondergaan. Patiënten moeten minstens 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksstudiegeneesmiddel antivirale therapie blijven gebruiken.
• Voorgeschiedenis van allogene hematopoëtische celtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 28 dagen van de geplande start van het studiegeneesmiddel.
• Ontvangst van etanercept of andere TNF-α-remmers binnen 28 dagen van de geplande start van het studiegeneesmiddel.
• Gedocumenteerde allergische of overgevoeligheidsreactie op eiwittherapeutica (bijv., recombinante eiwitten, vaccins, intraveneuze immunoglobulinen, monoklonale antilichamen, receptorens).
• Hoofdonderzoeker is van mening dat de patiënt om een of meerdere redenen niet in staat zal zijn om alle studiebezoeken na te komen, of als hij/zij van mening is dat de studie klinisch niet in het beste belang van de patiënt is.
• Voorgeschiedenis van irAE als reactie op eerdere immunotherapie die niet is verbeterd tot Graad 0 of 1; dit omvat geen chronische aandoeningen zoals endocrinopathieën die kunnen worden behandeld met hormoonvervangingstherapie.
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (bijv., idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie) of actieve, niet-infectieuze pneumonitis toegeschreven aan eerder gebruik van kankerimmunotherapie die immunosuppressieve doses glucocorticoiden vereiste om het beheer te ondersteunen. Een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld is toegestaan.