Kombinační imunoterapie pro léčbu chemoterapii refrakterního metastatického MSS CRC

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzenou diagnózu CRC bez MSI-H/pMMR.
• Pacienti musí mít progresi (klinickou nebo radiografickou) během nebo po standardní chemoterapii zahrnující fluoropyrimidiny, oxaliplatinu a irinotekan, nebo nesnášejí standardní chemoterapii. Pacienti mohli, pokud byli způsobilí, dostat protilátky proti VEGF nebo EGFR v kombinaci s chemoterapií.
• Pacienti musí mít alespoň 1 měřitelnou cílovou lézi v základním stavu ≥ 10 mm v nejdelším průměru.
• Pacient musí být ochoten a schopen poskytnout vzorky krve (6 heparizovaných a dvě zkumavky Streck, přibližně 70–80 ml) v časových bodech uvedených v kalendáři studie.
• Pacienti musí mít alespoň 1 lézi vhodnou pro biopsii tenkou jehlou.
• Pacienti musí být ochotni a schopni podstoupit biopsii tenkou jehlou, pokud je to klinicky proveditelné (cíl 3–6 biopsií, konečný počet určí intervenční specialista provádějící zákrok jako bezpečný), nádoru před zahájením podávání studijního léku. Pokud pacienti podstoupí bioptický zákrok před léčbou nebo během léčby a získá se nedostatečný počet biopsií, mohou pokračovat v zahájení/pokračování léčby podle uvážení vyšetřovatele a ošetřujícího lékaře.
• Věk ≥ 18 let.
• ECOG výkonnostní stav 0–1 (Karnofského ≥60 %, viz https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Pacienti s výkonnostním stavem >1, kteří mají dlouhodobé postižení (jako dětskou mozkovou obrnu), kde postižení není akutní ani progresivní a pravděpodobně neovlivní významně jejich odpověď na terapii, mohou být zařazeni podle uvážení vyšetřovatele.
• Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po ukončení terapie. Pokud se účastnice studie během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření na těhotenství, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře. Žena v reprodukčním věku je jakákoli žena (bez ohledu na sexuální orientaci, podstoupení podvázání vejcovodů nebo zvolenou celibát), která splňuje následující kritéria: o nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo o nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. • Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně.

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii do 14 dnů od zahájení terapie.
• Paliativní radioterapie je povolena kdykoli, pokud je to považováno za v nejlepším zájmu pacienta.
• Pacienti nesmí dostávat žádné další vyšetřovací látky.
• Nekontrolované průběžné onemocnění včetně, ale ne omezeno na, probíhající nebo aktivní infekci vyžadující antibiotika (výjimkou je krátký (≤10 dní) cyklus antibiotik, který má být dokončen před zahájením léčby), symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezily dodržování požadavků studie.
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 4 týdnů před první dávkou léčby.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí, kvůli možnosti vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.
• Pacienti, kteří přerušili předchozí inhibitory imunitních kontrolních bodů kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s imunitou, nejsou způsobilí k zařazení.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou zkoušené léčby. Pacienti na chronických steroidech (více než 4 týdny ve stabilní dávce) ekvivalentních ≤ 10 mg prednisonu nebudou vyloučeni.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledním roce (tj. s použitím chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) je přijatelná.
• Má anamnézu nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, interferovat s účastí pacienta po celou dobu trvání studie, nebo podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele není v nejlepším zájmu pacienta se účastnit.
• HIV pozitivní s detekovatelnou virovou zátěží, nebo kdokoli, kdo není na stabilním antivirovém (HAART) režimu, nebo s <200 CD4+ T buňkami/mikrolitr v periferní krvi. Testování na HIV je povinné pro pacienty bez známé anamnézy HIV. Pro takové pacienty bude testování na HIV považováno za standardní péči.
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBV detekovanou PCR) nebo aktivní hepatitidu C (např. detekovanou HCV RNA [kvalitativní]). Pacienti s hepatitidou B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová DNA viru hepatitidy B PCR pod detekčním limitem A dostávají antivirovou terapii pro hepatitidu B), jsou povoleni. Pacienti s kontrolovanými infekcemi musí podstoupit periodické monitorování HBV DNA. Pacienti musí zůstat na antivirové terapii alespoň 6 měsíců po poslední dávce vyšetřovaného studijního léku.
• Anamnéza alogenní transplantace hematopoetických buněk nebo transplantace solidních orgánů.
• Podání živé vakcíny do 28 dnů před plánovaným zahájením studijního léku.
• Podání etanerceptu nebo jiných inhibitorů TNF-α do 28 dnů před plánovaným zahájením studijního léku.
• Dokumentovaná alergická nebo hypersenzitivní reakce na jakékoli proteinové terapeutiky (např. rekombinantní proteiny, vakcíny, intravenózní imunoglobuliny, monoklonální protilátky, receptorové pasti).
• Hlavní vyšetřovatel se domnívá, že z jednoho nebo více důvodů nebude pacient schopen dodržet všechny návštěvy studie, nebo pokud se domnívá, že studie není klinicky v nejlepším zájmu pacienta.
• Anamnéza irAE v reakci na předchozí imunoterapii, která se nezlepšila na stupeň 0 nebo 1; to nezahrnuje chronické stavy, jako jsou endokrinopatie, které lze léčit hormonální substituční terapií.
• Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (např. idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie) nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy přisuzované předchozímu použití imunoterapie rakoviny, která vyžadovala imunosupresivní dávky glukokortikoidů k zvládnutí. Anamnéza radiační pneumonitidy v oblasti ozáření je povolena.