Imunoterapia Combinada para o Tratamento de CCR MSS Metastático Refratário à Quimioterapia

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem ter um diagnóstico confirmado por patologia de CCR não-MSI-H/pMMR.
• Os doentes devem ter progredido (clinicamente ou radiograficamente) durante ou após quimioterapia padrão, incluindo fluoropirimidinas, oxaliplatina e irinotecano, ou ser intolerantes à quimioterapia padrão. Os doentes podem ter recebido, se elegíveis, anticorpos anti-VEGF ou anti-EGFR em combinação com quimioterapia.
• Os doentes devem ter pelo menos 1 lesão alvo mensurável na linha de base ≥ 10mm no maior diâmetro.
• O doente deve estar disposto e ser capaz de fornecer amostras de sangue (6 tubos heparinizados e dois tubos streck, aproximadamente 70 - 80 mL) nos momentos indicados no Calendário do Estudo.
• Os doentes devem ter pelo menos 1 lesão adequada para biópsias por agulha grossa.
• Os doentes devem estar dispostos e ser capazes de realizar biópsias por agulha grossa, se clinicamente viável (Objetivo 3-6 biópsias, número final a ser determinado pelo intervencionista que realiza o procedimento como seguro), do tumor antes do início do medicamento do estudo. Se os doentes forem submetidos a um procedimento de biópsia pré-tratamento ou durante o tratamento e for obtido um número inadequado de biópsias, podem prosseguir com o início/continuação do tratamento a critério do investigador e do médico assistente.
• Idade ≥ 18 anos.
• Estado de Performance ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%, consulte https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Doentes com estado de performance >1 com incapacidade de longa duração (como paralisia cerebral) onde a incapacidade não é aguda nem progressiva, e improvável de afetar significativamente a sua resposta à terapia podem ser incluídos a critério do investigador
• Mulheres com potencial de engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contraceção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e durante 4 meses após a conclusão da terapia. Se um participante do estudo engravidar ou suspeitar de gravidez durante a participação neste estudo, o participante deve informar imediatamente o médico assistente. Uma mulher com potencial de engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, ter sido submetida a uma laqueação tubária, ou permanecer celibatária por escolha) que preencha os seguintes critérios: o Não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou o Não esteve naturalmente na menopausa durante pelo menos 12 meses consecutivos
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. • Função orgânica e medular adequada

Critérios de Exclusão:

• Doentes que tenham recebido quimioterapia dentro de 14 dias antes do início da terapia.
• A radioterapia paliativa é permitida a qualquer momento, se considerada no melhor interesse do doente.
• Os doentes não podem estar a receber quaisquer outros agentes em investigação.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infeção ativa ou em curso que requeira antibióticos (exceção é um curto curso de antibióticos (≤10 dias) a ser concluído antes do início do tratamento), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitem a conformidade com os requisitos do estudo.
• Doentes que tenham sido submetidos a cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento.
• Doentes grávidas ou a amamentar devido ao potencial de anomalias congénitas e ao potencial deste regime prejudicar bebés a amamentar.
• Doentes que interromperam inibidores de checkpoint imunológico anteriores devido a eventos adversos relacionados com o sistema imunitário não são elegíveis para inscrição.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está a receber terapia com esteroides sistémicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do ensaio. Doentes em esteroides crónicos (mais de 4 semanas em dose estável) equivalente a ≤ 10mg de prednisona não serão excluídos.
• Tem doença autoimune ativa que tenha requerido tratamento sistémico no último ano (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina, ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) é aceitável.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia, ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir com a participação do doente durante toda a duração do ensaio, ou não está no melhor interesse do doente participar, na opinião do Investigador assistente.
• HIV positivo com carga viral detetável, ou qualquer pessoa não em regime anti-viral estável (HAART), ou com <200 células T CD4+/microlitro no sangue periférico. O teste de HIV é obrigatório para doentes sem histórico conhecido de HIV. Para esses doentes, o teste de HIV será considerado SOC.
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBV detetado por PCR) ou hepatite C ativa (por exemplo, RNA do HCV [qualitativo] é detetado). Doentes com hepatite B (HepBsAg+) que tenham infeção controlada (DNA do vírus da hepatite B sérico por PCR abaixo do limite de deteção E a receber terapia anti-viral para hepatite B) são permitidos. Doentes com infeções controladas devem ser submetidos a monitorização periódica do DNA do HBV. Os doentes devem permanecer em terapia anti-viral durante pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo em investigação.
• Histórico de transplante de células hematopoiéticas alogénico ou transplante de órgão sólido.
• Receção de uma vacina viva dentro de 28 dias do início planeado do medicamento do estudo.
• Receção de etanercepte ou outros inibidores do TNF-α dentro de 28 dias do início planeado do medicamento do estudo.
• Resposta alérgica ou de hipersensibilidade documentada a qualquer terapêutica proteica (por exemplo, proteínas recombinantes, vacinas, imunoglobulinas intravenosas, anticorpos monoclonais, armadilhas de recetores).
• O investigador principal acredita que, por uma ou múltiplas razões, o doente não será capaz de cumprir todas as visitas do estudo, ou se acreditar que o ensaio não está clinicamente no melhor interesse do doente.
• Histórico de irAE em resposta a imunoterapia anterior que não melhorou para Grau 0 ou 1; isto não inclui condições crónicas como endocrinopatias que podem ser tratadas com terapia de substituição hormonal.
• Histórico de doença pulmonar intersticial (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa) ou pneumonite ativa, não infeciosa atribuída ao uso anterior de imunoterapia para cancro que exigiu doses imunossupressoras de glicocorticoides para auxiliar no manejo. É permitido um histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação.