Inmunoterapia combinada para el tratamiento del CCRMS metastásico refractario a quimioterapia

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado patológicamente de CCR no MSI-H/pMMR.
• Los pacientes deben haber progresado (clínica o radiológicamente) durante o después de la quimioterapia estándar, incluyendo fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, o ser intolerantes a la quimioterapia estándar. Los pacientes pueden haber recibido, si son elegibles, anticuerpos anti-VEGF o anti-EGFR en combinación con quimioterapia.
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión diana medible en la línea de base ≥ 10 mm en el diámetro más largo.
• El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar muestras de sangre (6 tubos heparinizados y dos tubos Streck, aproximadamente 70-80 mL) en los momentos indicados en el Calendario del Estudio.
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión adecuada para biopsias con aguja gruesa.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a biopsias con aguja gruesa, si es clínicamente factible (Objetivo 3-6 biopsias, el número final será determinado por el intervencionista que realice el procedimiento de manera segura), del tumor antes del inicio del fármaco del estudio. Si los pacientes se someten a un procedimiento de biopsia previo al tratamiento o durante el tratamiento y se obtiene un número insuficiente de biopsias, pueden proceder con el inicio/continuación del tratamiento a discreción del investigador y del médico tratante.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%, ver https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Los pacientes con estado funcional >1 que presenten una discapacidad a largo plazo (como parálisis cerebral) donde la discapacidad no sea aguda ni progresiva, y que probablemente no afecte significativamente su respuesta a la terapia, pueden ser inscritos a discreción del investigador.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP) y hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de completar la terapia. Si una participante del estudio queda embarazada o sospecha embarazo mientras participa en este estudio, la participante debe informar al médico tratante inmediatamente. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumpla los siguientes criterios: o No se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral; o No ha estado naturalmente posmenopáusica durante al menos 12 meses consecutivos.
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito. • Función adecuada de órganos y médula ósea.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia.
• Se permite la radioterapia paliativa en cualquier momento, si se considera en el mejor interés del paciente.
• Los pacientes no pueden estar recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a, infección activa o en curso que requiera antibióticos (la excepción es un curso breve (≤10 días) de antibióticos que debe completarse antes del inicio del tratamiento), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento.
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia debido al potencial de anomalías congénitas y al potencial de este régimen para dañar a los lactantes.
• Los pacientes que suspendieron inhibidores de puntos de control inmunitarios previos debido a eventos adversos relacionados con la inmunidad no son elegibles para la inscripción.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo. No se excluirán los pacientes en esteroides crónicos (más de 4 semanas en dosis estable) equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona.
• Tiene enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en el último año (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) es aceptable.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo, o que, en opinión del Investigador tratante, no sea en el mejor interés del paciente participar.
• VIH positivo con carga viral detectable, o cualquier persona que no esté en un régimen antiviral estable (TARGA), o con <200 células T CD4+/microlitro en sangre periférica. La prueba de VIH es obligatoria para pacientes sin antecedentes conocidos de VIH. Para dichos pacientes, la prueba de VIH se considerará SOC.
• Tiene Hepatitis B activa conocida (por ejemplo, VHB detectado por PCR) o Hepatitis C activa (por ejemplo, ARN del VHC [cualitativo] detectado). Se permiten pacientes con hepatitis B (HepBsAg+) que tengan la infección controlada (ADN del virus de la hepatitis B en suero por PCR por debajo del límite de detección Y que estén recibiendo terapia antiviral para hepatitis B). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un monitoreo periódico del ADN del VHB. Los pacientes deben permanecer en terapia antiviral durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco de investigación del estudio.
• Antecedentes de trasplante de células hematopoyéticas alogénico o trasplante de órgano sólido.
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 28 días previos al inicio planificado de la medicación del estudio.
• Recepción de etanercept u otros inhibidores del TNF-α dentro de los 28 días previos al inicio planificado de la medicación del estudio.
• Respuesta alérgica o de hipersensibilidad documentada a cualquier terapéutico proteico (por ejemplo, proteínas recombinantes, vacunas, inmunoglobulinas intravenosas, anticuerpos monoclonales, trampas de receptores).
• El investigador principal cree que por una o múltiples razones el paciente no podrá cumplir con todas las visitas del estudio, o si cree que el ensayo no es clínicamente en el mejor interés del paciente.
• Antecedentes de ERI en respuesta a inmunoterapia previa que no haya mejorado a Grado 0 o 1; esto no incluye condiciones crónicas como endocrinopatías que pueden tratarse con terapia de reemplazo hormonal.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa) o neumonitis activa no infecciosa atribuida al uso previo de inmunoterapia contra el cáncer que requirió dosis inmunosupresoras de glucocorticoides para ayudar en el manejo. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación.