Kombinationsimmunterapi för behandling av kemoterapirefraktär metastatisk MSS CRC

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha en patologiskt bekräftad diagnos av icke-MSI-H/pMMR CRC.
• Patienterna måste ha progresserat (kliniskt eller radiologiskt) under eller efter standardkemoterapi, inklusive fluoropyrimidiner, oxaliplatin och irinotekan, eller vara intoleranta mot standardkemoterapi. Patienterna kan ha fått, om berättigade, anti-VEGF- eller anti-EGFR-antikroppar i kombination med kemoterapi.
• Patienterna måste ha minst 1 mätbar mållesion vid baslinje ≥ 10 mm i längsta diametern.
• Patienten måste vara villig och kapabel att lämna blodprover (6 hepariniserade och två streck-rör, cirka 70–80 ml) vid de tidpunkter som anges i studieplanen.
• Patienterna måste ha minst 1 lesion som är lämplig för kärlnålsbiopsier.
• Patienterna måste vara villiga och kapabla att genomgå kärlnålsbiopsier, om kliniskt genomförbart (mål 3–6 biopsier, slutligt antal bestäms av den interventionella läkaren som utför proceduren så att den är säker), av tumören innan studieläkemedlet inleds. Om patienterna genomgår pre-behandlings- eller under-behandlingsbiopsiprocedur och ett otillräckligt antal biopsier erhålls, kan de fortsätta med inledning/fortsättning av behandling enligt bedömning av huvudforskaren och behandlande läkare.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG Prestationsstatus 0–1 (Karnofsky ≥60%, se https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Patienter med prestationsstatus >1 som har långvarig funktionsnedsättning (såsom cerebral pares) där funktionsnedsättningen inte är akut eller progressiv, och som inte sannolikt kommer att påverka deras respons på terapi signifikant, kan inkluderas enligt huvudforskarens bedömning
• Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) och män måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studieinträde, under studiens varaktighet och i 4 månader efter avslutad terapi. Om en studiedeltagare blir gravid eller misstänker graviditet under deltagande i denna studie, ska studiedeltagaren omedelbart informera den behandlande läkaren. En kvinna i barnafödande ålder är vilken kvinna som helst (oavsett sexuell läggning, om hon genomgått tubarligering eller förblivit celibat av val) som uppfyller följande kriterier: o Har inte genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller o Har inte varit naturligt postmenopausal i minst 12 på varandra följande månader
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. • Adekvat organ- och märgfunktion

Exklusionskriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi inom 14 dagar från behandlingsstart.
• Palliativ strålbehandling är tillåten när som helst, om det anses vara i patientens bästa intresse.
• Patienterna får inte få några andra experimentella läkemedel.
• Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver antibiotika (undantag är en kort (≤10 dagar) antibiotikakurs som ska avslutas före behandlingsstart), symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter som har genomgått större kirurgi inom 4 veckor före första dosen av behandlingen.
• Patienter som är gravida eller ammar på grund av risken för medfödda abnormiteter och risken att detta behandlingsregime kan skada ammande spädbarn.
• Patienter som avbröt tidigare immuncheckpoint-hämmare på grund av immunrelaterade biverkningar är inte berättigade till inkludering.
• Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidterapi eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Patienter på kroniska steroider (mer än 4 veckor i stabil dos) motsvarande ≤ 10 mg prednisolon kommer inte att exkluderas.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under det senaste året (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel). Substitutionsbehandling (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidsubstitutionsbehandling för binjure- eller hypofysinsufficiens etc.) är acceptabelt.
• Har en historik eller nuvarande evidens av något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande huvudforskarens åsikt.
• HIV-positiv med detekterbar viral last, eller någon som inte är på ett stabilt antiviralt (HAART) regime, eller med <200 CD4+ T-celler/mikroliter i perifert blod. HIV-testning är obligatoriskt för patienter utan känd HIV-historik. För sådana patienter kommer HIV-testning att betraktas som standardvård.
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBV detekterat med PCR) eller aktiv hepatit C (t.ex. HCV-RNA [kvalitativ] detekterad). Patienter med hepatit B (HepBsAg+) som har kontrollerad infektion (serum hepatit B-virus DNA-PCR som är under detektionsgränsen OCH som får antiviral terapi för hepatit B) är tillåtna. Patienter med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av HBV-DNA. Patienterna måste förbli på antiviral terapi i minst 6 månader efter sista dosen av det experimentella studieläkemedlet.
• Historik av allogen hematopoetisk celltransplantation eller solid organtransplantation.
• Mottagande av ett levande vaccin inom 28 dagar före planerad start av studieläkemedlet.
• Mottagande av etanercept eller andra TNF-α-hämmare inom 28 dagar före planerad start av studieläkemedlet.
• Dokumenterad allergisk eller överkänslighetsreaktion mot några proteinterapeutika (t.ex. rekombinanta proteiner, vacciner, intravenöst immunglobulin, monoklonala antikroppar, receptorfällor).
• Huvudforskaren anser att patienten av en eller flera anledningar inte kommer att kunna följa alla studiebesök, eller om de anser att studien inte är kliniskt i patientens bästa intresse.
• Historik av irAE som svar på tidigare immunterapi som inte har förbättrats till grad 0 eller 1; detta inkluderar inte kroniska tillstånd som endokrinopati som kan behandlas med hormonersättningsterapi.
• Historik av interstitiell lungsjukdom (t.ex. idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni) eller aktiv, icke-infektiös pneumonit som tillskrivits tidigare användning av cancerimmunterapi som krävde immunosuppressiva doser av glukokortikoider för att underlätta hanteringen. En historik av strålpneumonit i strålfältet är tillåten.