Kombinationsimmunterapi til behandling af kemoterapirefraktær metastatisk MSS CRC

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en patologisk bekræftet diagnose af ikke-MSI-H/pMMR CRC.
• Patienter skal have haft progression (klinisk eller radiografisk) under eller efter standard kemoterapi, herunder fluoropyrimidiner, oxaliplatin og irinotecan, eller være intolerante over for standard kemoterapi. Patienter kan, hvis de er berettigede, have modtaget anti-VEGF- eller anti-EGFR-antistoffer i kombination med kemoterapi.
• Patienter skal have mindst 1 målbar mållesion ved baseline ≥ 10 mm i den længste diameter.
• Patienten skal være villig og i stand til at give blodprøver (6 hepariniseret og to streck-rør, ca. 70-80 ml) på de tidspunkter, der er angivet i studiekalenderen.
• Patienter skal have mindst 1 lesion, der er egnet til kernenålebiopsier.
• Patienter skal være villige og i stand til at få kernenålebiopsier, hvis det er klinisk muligt (mål 3-6 biopsier, det endelige antal fastlægges af den interventionelle læge, der udfører proceduren som sikkert), af tumor før start af studiemedicin. Hvis patienter gennemgår præbehandlings- eller under behandlingsbiopsiprocedure, og der opnås et utilstrækkeligt antal biopsier, kan de fortsætte med start/fortsættelse af behandlingen efter undersøgers og behandlende læges skøn.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG Performance Status 0-1 (Karnofsky ≥60%, se https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Patienter med performance status >1 med langvarig handicap (såsom cerebral parese), hvor handicap ikke er akut eller progressivt og usandsynligt vil påvirke deres respons på behandling markant, kan inkluderes efter undersøgers skøn.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at anvende sikker prævention før studiestart, i hele studiet og i 4 måneder efter afslutning af behandling. Hvis en studiedeltager bliver gravid eller mistænker graviditet under deltagelse i dette studie, skal studiedeltageren straks informere den behandlende læge. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, om hun har fået foretaget en tubal ligation eller forbliver cølibat af eget valg), der opfylder følgende kriterier: o Har ikke gennemgået hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller o Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. • Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion.

Eksklusionskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi inden for 14 dage før behandlingsstart.
• Palliativ strålebehandling er tilladt til enhver tid, hvis det anses for at være i patientens bedste interesse.
• Patienter må ikke modtage andre undersøgelsesmidler.
• Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver antibiotika (undtagelse er en kort (≤10 dage) antibiotikakursus, der skal afsluttes før behandlingsstart), symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller psykisk sygdom/sociale forhold, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Patienter, der har gennemgået større kirurgi inden for 4 uger før første dosis behandling.
• Patienter, der er gravide eller ammer, på grund af risikoen for medfødte abnormaliteter og denne behandlings mulighed for at skade ammede spædbørn.
• Patienter, der har afbrudt tidligere immuncheckpoint-hæmmere på grund af immunrelaterede bivirkninger, er ikke berettiget til inklusion.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller anden form for immunosuppressiv behandling inden for 7 dage før første dosis af forsøgsbehandlingen. Patienter på kroniske steroider (mere end 4 uger ved stabil dosis) svarende til ≤ 10 mg prednison vil ikke blive udelukket.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i det sidste år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunosuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er acceptabelt.
• Har en historie eller nuværende bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre forsøgets resultater, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller som efter behandlende undersøgers mening ikke er i patientens bedste interesse at deltage i.
• HIV-positiv med påviselig virusmængde, eller nogen, der ikke er på stabil antiviral (HAART) behandling, eller med <200 CD4+ T-celler/mikroliter i perifert blod. HIV-test er obligatorisk for patienter uden kendt HIV-historie. For sådanne patienter vil HIV-test blive betragtet som standard praksis.
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBV påvist ved PCR) eller aktiv hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] påvist). Patienter med hepatitis B (HepBsAg+), der har kontrolleret infektion (serum hepatitis B-virus DNA PCR under detektionsgrænsen OG modtager antiviral behandling for hepatitis B), er tilladt. Patienter med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk overvågning af HBV-DNA. Patienter skal forblive på antiviral behandling i mindst 6 måneder efter sidste dosis af forsøgsmedicin.
• Historie med allogen hæmatopoietisk cellletransplantation eller solide organtransplantationer.
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 28 dage af planlagt start af studiemedicin.
• Modtagelse af etanercept eller andre TNF-α-hæmmere inden for 28 dage af planlagt start af studiemedicin.
• Dokumenteret allergisk eller overfølsomhedsreaktion over for proteinterapeutika (f.eks. rekombinante proteiner, vacciner, intravenøse immunglobuliner, monoklonale antistoffer, receptorfælder).
• Principal investigator mener, at patienten af en eller flere årsager vil være ude af stand til at overholde alle studiebesøg, eller hvis de mener, at forsøget ikke er klinisk i patientens bedste interesse.
• Historie med irAE som reaktion på tidligere immunterapi, der ikke er forbedret til grad 0 eller 1; dette inkluderer ikke kroniske tilstande som endokrinopatier, der kan behandles med hormonerstatningsterapi.
• Historie med interstitiel lungesygdom (f.eks. idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumoni) eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis tilskrevet tidligere brug af kræftimmunterapi, der krævede immunsuppressive doser af glukokortikoider til behandling. En historie med strålingspneumonitis i strålingsfeltet er tilladt.