Kombinasjonsimmunterapi for behandling av kjemoterapirefraktær metastatisk MSS CRC

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en patologisk bekreftet diagnose av ikke-MSI-H/pMMR CRC.
• Pasienter må ha progresjon (klinisk eller radiografisk) under eller etter standard kjemoterapi, inkludert fluoropyrimidiner, oksaliplatin og irinotekan, eller være intolerante overfor standard kjemoterapi. Pasienter kan ha mottatt, hvis kvalifisert, anti-VEGF- eller anti-EGFR-antistoffer i kombinasjon med kjemoterapi.
• Pasienter må ha minst 1 målbart målskade ved utgangspunkt ≥ 10 mm i lengste diameter.
• Pasienten må være villig og i stand til å gi blodprøver (6 hepariniserte og to streck-rør, omtrent 70–80 ml) på tidspunktene angitt i studiekalenderen.
• Pasienter må ha minst 1 skade som er egnet for kanylebiopsier.
• Pasienter må være villige og i stand til å gjennomgå kanylebiopsier, hvis klinisk mulig (mål 3–6 biopsier, endelig antall fastsettes av den intervensjonelle som utfører inngrepet som trygt), av svulst før start av studiemedisin. Hvis pasienter gjennomgår biopsiprosedyre før behandling eller under behandling og et utilstrekkelig antall biopsier er tatt, kan de fortsette med start/fortsettelse av behandling etter forskerens og behandlende leges skjønn.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG ytelsestatus 0–1 (Karnofsky ≥60 %, se https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). Pasienter med ytelsestatus >1 som har langvarig funksjonshemming (som cerebral parese) der funksjonshemmingen ikke er akutt eller progressiv, og usannsynlig å påvirke deres respons på terapi signifikant, kan inkluderes etter forskerens skjønn.
• Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) og menn må samtykke til å bruke adekvat prevensjon før studiestart, under studieperioden og i 4 måneder etter fullført terapi. Hvis en studiedeltaker blir gravid eller mistenker graviditet mens de deltar i denne studien, skal studiedeltakeren informere behandlende lege umiddelbart. En kvinne i fruktbar alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell orientering, om hun har gjennomgått tubarligatur eller forblitt sølibatær av eget valg) som oppfyller følgende kriterier: o Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller o Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig samtykke. • Adekvat organ- og margfunksjon.

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi innen 14 dager før behandlingsstart.
• Palliativ strålebehandling er tillatt når som helst, hvis det anses å være i pasientens beste interesse.
• Pasienter kan ikke motta andre undersøkende midler.
• Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever antibiotika (unntak er et kort (≤10 dager) antibiotikakurs som skal fullføres før behandlingsstart), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, eller psykisk sykdom/sosiale forhold som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pasienter som har gjennomgått større kirurgi innen 4 uker før første dose behandling.
• Pasienter som er gravide eller ammer på grunn av risiko for medfødte abnormaliteter og potensialet for at dette regimen kan skade ammende spedbarn.
• Pasienter som avbrøt tidligere immun-sjekkpunktshemmere på grunn av immunrelaterte bivirkninger, er ikke kvalifisert for inkludering.
• Har en diagnose av immundefekt eller mottar systemisk steroidterapi eller annen form for immunosuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvemedisin. Pasienter på kroniske steroider (mer enn 4 uker ved stabil dose) tilsvarende ≤ 10 mg prednison vil ikke ekskluderes.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 12 månedene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunosuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens, etc.) er akseptabelt.
• Har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormalitet som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse for hele studiens varighet, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter behandlende forskers mening.
• HIV-positiv med påvisbar virusmengde, eller alle som ikke er på stabil antiviral (HAART) regimen, eller med <200 CD4+ T-celler/mikroliter i perifert blod. HIV-testing er obligatorisk for pasienter uten kjent HIV-historie. For slike pasienter vil HIV-testing anses som standard praksis.
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks., HBV påvist ved PCR) eller aktiv hepatitt C (f.eks., HCV-RNA [kvalitativ] påvist). Pasienter med hepatitt B (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitis B-virus DNA PCR under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral terapi for hepatitt B) er tillatt. Pasienter med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av HBV-DNA. Pasienter må forbli på antiviral terapi i minst 6 måneder etter siste dose av undersøkt studiemedisin.
• Historie med allogen hematopoietisk celletransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
• Mottak av levende vaksine innen 28 dager før planlagt start av studiemedisin.
• Mottak av etanercept eller andre TNF-α-hemmere innen 28 dager før planlagt start av studiemedisin.
• Dokumentert allergisk eller hypersensitivitetsreaksjon på proteinterapeutika (f.eks., rekombinante proteiner, vaksiner, intravenøse immunglobuliner, monoklonale antistoffer, reseptorfeller).
• Hovedforsker mener at pasienten av en eller flere grunner ikke vil kunne overholde alle studiebesøk, eller hvis de mener studien ikke er klinisk i pasientens beste interesse.
• Historie med irAE som respons på tidligere immunterapi som ikke har forbedret seg til grad 0 eller 1; dette inkluderer ikke kroniske tilstander som endokrinopatier som kan behandles med hormonerstattende terapi.
• Historie med interstitiell lungesykdom (f.eks., idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni) eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt tilskrevet tidligere bruk av kreftimmunterapi som krevde immunosuppressive doser av glukokortikoider for å hjelpe med behandling. Historie med strålepneumonitt i strålefeltet er tillatt.