Комбинированная иммунотерапия для лечения химиорефрактерного метастатического MSS CRC

Критерии включения:

• У пациентов должен быть патологически подтвержденный диагноз колоректального рака (CRC) без микросателлитной нестабильности (не-MSI-H)/с сохранной системой репарации неспаренных оснований (pMMR).
• Пациенты должны иметь прогрессирование (клиническое или рентгенологическое) на фоне или после стандартной химиотерапии, включающей фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан, или быть непереносимыми к стандартной химиотерапии. Пациенты могли получать, если это было показано, анти-VEGF или анти-EGFR антитела в комбинации с химиотерапией.
• У пациентов должна быть как минимум 1 измеримая целевая опухоль на исходном уровне ≥ 10 мм в наибольшем диаметре.
• Пациент должен быть готов и способен предоставлять образцы крови (6 гепаринизированных пробирок и две пробирки Streck, примерно 70–80 мл) в указанные в календаре исследования моменты времени.
• У пациентов должна быть как минимум 1 опухоль, подходящая для взятия биопсий с помощью полой иглы (core needle biopsy).
• Пациенты должны быть готовы и способны пройти процедуру биопсии с помощью полой иглы, если это клинически возможно (цель — 3–6 биопсий, окончательное количество определяется интервенционистом, выполняющим процедуру, исходя из соображений безопасности), до начала приема исследуемого препарата. Если пациенту проводят процедуру биопсии до лечения или во время лечения и получено недостаточное количество образцов, он может продолжить начало/продолжение лечения по усмотрению исследователя и лечащего врача.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Общее состояние по шкале ECOG 0–1 (по Карновскому ≥60%, см. https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Пациенты с общим состоянием >1, имеющие длительную инвалидность (например, детский церебральный паралич), когда инвалидность не является острой или прогрессирующей и вряд ли существенно повлияет на ответ на терапию, могут быть включены по усмотрению исследователя.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Если участник исследования забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, участник должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Женщина детородного возраста — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или оставшаяся девственной по выбору), которая соответствует следующим критериям: o Не перенесла гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию; или o Не находилась в естественной постменопаузе как минимум 12 последовательных месяцев.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. • Адекватная функция органов и костного мозга.

Критерии исключения:

• Пациенты, получавшие химиотерапию в течение 14 дней до начала терапии.
• Паллиативная лучевая терапия разрешена в любое время, если это считается в наилучших интересах пациента.
• Пациенты не должны получать никакие другие исследуемые препараты.
• Неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, но не ограничиваясь, текущую или активную инфекцию, требующую антибиотиков (исключение составляет краткий курс антибиотиков (≤10 дней), который должен быть завершен до начала лечения), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы лечения.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью, из-за потенциального риска врожденных аномалий и потенциального вреда этого режима для грудных детей.
• Пациенты, которые прекратили прием предыдущих ингибиторов иммунных контрольных точек из-за нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, не имеют права на включение.
• Наличие диагноза иммунодефицита или получение системной терапии стероидами или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения. Пациенты, получающие хронические стероиды (более 4 недель в стабильной дозе), эквивалентные ≤10 мг преднизона, не будут исключены.
• Наличие активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последнего года (т.е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т.д.) допустима.
• Наличие в анамнезе или текущих доказательств любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты испытания, помешать участию пациента на протяжении всего срока испытания или, по мнению лечащего исследователя, не в наилучших интересах пациента участвовать.
• ВИЧ-положительный статус с определяемой вирусной нагрузкой, или любой, кто не находится на стабильной схеме антиретровирусной терапии (ВААРТ), или с <200 CD4+ T-клеток/микролитр в периферической крови. Тестирование на ВИЧ обязательно для пациентов без известного анамнеза ВИЧ. Для таких пациентов тестирование на ВИЧ будет считаться стандартом лечения (SOC).
• Наличие известного активного гепатита B (например, обнаруженного с помощью ПЦР) или активного гепатита C (например, обнаружена РНК HCV [качественный анализ]). Разрешены пациенты с гепатитом B (HepBsAg+), у которых инфекция контролируется (ПЦР ДНК вируса гепатита B в сыворотке ниже предела обнаружения И получающие противовирусную терапию по поводу гепатита B). Пациенты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК HBV. Пациенты должны оставаться на противовирусной терапии как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Анамнез аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток или трансплантации твердых органов.
• Получение живой вакцины в течение 28 дней до запланированного начала приема исследуемого препарата.
• Получение этанерцепта или других ингибиторов TNF-α в течение 28 дней до запланированного начала приема исследуемого препарата.
• Документированная аллергическая или гиперчувствительная реакция на любые белковые терапевтические средства (например, рекомбинантные белки, вакцины, внутривенные иммуноглобулины, моноклональные антитела, рецепторные ловушки).
• Главный исследователь считает, что по одной или нескольким причинам пациент не сможет соблюдать все визиты исследования, или если он считает, что испытание не является клинически в наилучших интересах пациента.
• Анамнез нежелательного явления, связанного с иммунитетом (irAE), в ответ на предыдущую иммунотерапию, которое не улучшилось до степени 0 или 1; это не включает хронические состояния, такие как эндокринопатии, которые можно лечить заместительной гормональной терапией.
• Анамнез интерстициального заболевания легких (например, идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония) или активный неинфекционный пневмонит, связанный с предыдущим использованием иммунотерапии рака, который требовал иммуносупрессивных доз глюкокортикоидов для помощи в лечении. Разрешен анамнез радиационного пневмонита в поле облучения.