Immunoterapia di combinazione per il trattamento del cancro colorettale metastatico MSS refrattario alla chemioterapia

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente di CRC non-MSI-H/pMMR.
• I pazienti devono aver mostrato progressione (clinicamente o radiograficamente) durante o dopo la chemioterapia standard, inclusi fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecano, oppure essere intolleranti alla chemioterapia standard. I pazienti possono aver ricevuto, se idonei, anticorpi anti-VEGF o anti-EGFR in combinazione con la chemioterapia.
• I pazienti devono avere almeno 1 lesione bersaglio misurabile al basale ≥ 10 mm nel diametro maggiore.
• Il paziente deve essere disposto e in grado di fornire campioni di sangue (6 tubi eparinati e due tubi Streck, circa 70-80 mL) nei tempi indicati nel Calendario dello Studio.
• I pazienti devono avere almeno 1 lesione adatta per biopsie con ago spesso.
• I pazienti devono essere disposti e in grado di sottoporsi a biopsie con ago spesso, se clinicamente fattibile (Obiettivo 3-6 biopsie, numero finale da determinare dall'interventista che esegue la procedura in sicurezza), del tumore prima dell'inizio del farmaco dello studio. Se i pazienti si sottopongono a una procedura di biopsia pre-trattamento o durante il trattamento e viene ottenuto un numero insufficiente di biopsie, possono procedere con l'inizio/continuazione del trattamento a discrezione dello sperimentatore e del medico curante.
• Età ≥ 18 anni.
• Stato di Performance ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%, vedere https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o I pazienti con stato di performance >1 che presentano una disabilità a lungo termine (come la paralisi cerebrale) dove la disabilità non è acuta né progressiva, e improbabile che influenzi significativamente la loro risposta alla terapia, possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della terapia. Se una partecipante allo studio rimane incinta o sospetta una gravidanza durante la partecipazione a questo studio, la partecipante deve informare immediatamente il medico curante. Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, aver subito una legatura delle tube, o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri: o Non ha subito un'isterectomia o un'ovariectomia bilaterale; o Non è stata naturalmente in menopausa per almeno 12 mesi consecutivi.
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto. • Adeguata funzione d'organo e del midollo osseo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia entro 14 giorni dall'inizio della terapia.
• La radioterapia palliativa è consentita in qualsiasi momento, se ritenuta nel migliore interesse del paziente.
• I pazienti non possono ricevere altri agenti sperimentali.
• Malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici (eccezione è un breve ciclo (≤10 giorni) di antibiotici da completare prima dell'inizio del trattamento), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento.
• Pazienti in gravidanza o allattamento a causa del potenziale di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i neonati allattati.
• Pazienti che hanno interrotto precedenti inibitori del checkpoint immunitario a causa di eventi avversi immuno-correlati non sono idonei per l'arruolamento.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale. I pazienti in terapia steroidea cronica (più di 4 settimane a dose stabile) equivalente a ≤ 10 mg di prednisone non saranno esclusi.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico nell'ultimo anno (cioè con uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina, o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) è accettabile.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata della sperimentazione, o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo l'opinione dello Sperimentatore curante.
• Sieropositività per HIV con carica virale rilevabile, o chiunque non sia in regime antivirale stabile (HAART), o con <200 cellule T CD4+/microlitro nel sangue periferico. Il test per l'HIV è obbligatorio per i pazienti senza storia nota di HIV. Per tali pazienti il test per l'HIV sarà considerato SOC.
• Ha epatite B attiva nota (ad es., HBV rilevato mediante PCR) o epatite C attiva (ad es., RNA dell'HCV [qualitativo] rilevato). Sono consentiti pazienti con epatite B (HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (DNA del virus dell'epatite B sierico mediante PCR inferiore al limite di rilevamento E in terapia antivirale per l'epatite B). I pazienti con infezioni controllate devono sottoporsi a monitoraggio periodico del DNA dell'HBV. I pazienti devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco sperimentale dello studio.
• Storia di trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche o trapianto di organi solidi.
• Ricezione di un vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio pianificato del farmaco dello studio.
• Ricezione di etanercept o altri inibitori del TNF-α entro 28 giorni dall'inizio pianificato del farmaco dello studio.
• Risposta allergica o di ipersensibilità documentata a qualsiasi terapia proteica (ad es., proteine ricombinanti, vaccini, immunoglobuline endovenose, anticorpi monoclonali, trappole recettoriali).
• Lo sperimentatore principale ritiene che per una o più ragioni il paziente non sarà in grado di rispettare tutte le visite dello studio, o se ritiene che la sperimentazione non sia clinicamente nel migliore interesse del paziente.
• Storia di irAE in risposta a precedenti immunoterapie che non è migliorata a Grado 0 o 1; ciò non include condizioni croniche come endocrinopatie che possono essere trattate con terapia ormonale sostitutiva.
• Storia di malattia polmonare interstiziale (ad es., fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa) o polmonite attiva, non infettiva attribuita a precedente uso di immunoterapia antitumorale che ha richiesto dosi immunosoppressive di glucocorticoidi per la gestione. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di irradiazione.