Kombinowana immunoterapia w leczeniu chemioopornego przerzutowego MSS CRC

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone patologicznie rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka jelita grubego bez cech MSI-H/pMMR.
• Pacjenci muszą mieć postęp choroby (kliniczny lub radiograficzny) podczas lub po standardowej chemioterapii, obejmującej fluoropirymidyny, oksaliplatynę i irynotekan, lub być nietolerujący standardowej chemioterapii. Pacjenci mogli otrzymać, jeśli byli kwalifikowani, przeciwciała anty-VEGF lub anty-EGFR w połączeniu z chemioterapią.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę docelową w punkcie wyjściowym ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy.
• Pacjent musi być gotowy i zdolny do dostarczania próbek krwi (6 prób z heparyną i dwie probówki Streck, około 70–80 ml) w punktach czasowych określonych w kalendarzu badania.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 zmianę odpowiednią do biopsji gruboigłowej.
• Pacjenci muszą być gotowi i zdolni do wykonania biopsji gruboigłowej, jeśli jest to klinicznie wykonalne (cel: 3–6 biopsji, ostateczną liczbę ustala wykonujący zabieg interwencjonista jako bezpieczną), z guza przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Jeśli pacjent przejdzie procedurę biopsji przed leczeniem lub w trakcie leczenia i uzyskana zostanie niewystarczająca liczba biopsji, może kontynuować rozpoczęcie/leczenie według uznania badacza i lekarza prowadzącego.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG 0–1 (Karnofsky ≥60%, patrz https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Pacjenci ze stanem sprawności >1 z długotrwałą niepełnosprawnością (np. mózgowe porażenie dziecięce), gdy niepełnosprawność nie jest ostra ani postępująca i prawdopodobnie nie wpłynie znacząco na odpowiedź na terapię, mogą być włączeni według uznania badacza.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania, przez czas trwania udziału w badaniu oraz przez 4 miesiące po zakończeniu terapii. Jeśli uczestnik badania zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas udziału w tym badaniu, powinien niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego. Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, poddana podwiązaniu jajowodów lub pozostająca w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria: o Nie przeszła histerektomii lub obustronnej owariektomii; lub o Nie jest naturalnie w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.
• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. • Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii.
• Radioterapia paliatywna jest dozwolona w dowolnym momencie, jeśli uznano to za najlepszy interes pacjenta.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych leków badanych.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie tylko, trwająca lub aktywna infekcja wymagająca antybiotyków (wyjątkiem jest krótki kurs antybiotyków (≤10 dni) do zakończenia przed rozpoczęciem leczenia), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią ze względu na potencjalne ryzyko wad wrodzonych i potencjalne szkodliwe działanie tego schematu leczenia na niemowlęta karmione piersią.
• Pacjenci, którzy przerwali wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym, nie kwalifikują się do włączenia.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu. Pacjenci przyjmujący przewlekle steroidy (ponad 4 tygodnie w stabilnej dawce) równoważne ≤ 10 mg prednizonu nie będą wykluczeni.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) jest dopuszczalna.
• Wywiad lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowość laboratoryjną, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta przez cały czas trwania badania lub, według opinii prowadzącego badacza, nie są w najlepszym interesie pacjenta.
• Zakażenie HIV z wykrywalnym wiremią lub osoby nie będące na stabilnym schemacie leczenia antywirusowego (HAART) lub z <200 komórek CD4+ T/mikrolitr we krwi obwodowej. Badanie w kierunku HIV jest obowiązkowe dla pacjentów bez znanej historii zakażenia HIV. Dla takich pacjentów badanie w kierunku HIV będzie uznane za standardową opiekę.
• Znana aktywna wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBV wykryte metodą PCR) lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykrycie RNA HCV [jakościowo]). Dopuszcza się pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HepBsAg+), którzy mają kontrolowaną infekcję (DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy metodą PCR poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymują terapię antywirusową przeciwko WZW B). Pacjenci z kontrolowanymi infekcjami muszą przechodzić okresowe monitorowanie DNA HBV. Pacjenci muszą pozostawać na terapii antywirusowej przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Wywiad dotyczący allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych lub przeszczepienia narządu stałego.
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed planowanym rozpoczęciem leczenia badanego leku.
• Otrzymanie etanerceptu lub innych inhibitorów TNF-α w ciągu 28 dni przed planowanym rozpoczęciem leczenia badanego leku.
• Udokumentowana reakcja alergiczna lub nadwrażliwości na jakiekolwiek białka terapeutyczne (np. białka rekombinowane, szczepionki, immunoglobuliny dożylne, przeciwciała monoklonalne, pułapki receptorowe).
• Główny badacz uważa, że z jednego lub wielu powodów pacjent nie będzie w stanie przestrzegać wszystkich wizyt badawczych lub jeśli uważa, że badanie nie jest klinicznie w najlepszym interesie pacjenta.
• Wywiad dotyczący niepożądanych zdarzeń związanych z układem odpornościowym w odpowiedzi na wcześniejszą immunoterapię, które nie poprawiły się do stopnia 0 lub 1; nie dotyczy to przewlekłych stanów, takich jak endokrynopatie, które można leczyć terapią zastępczą hormonami.
• Wywiad dotyczący śródmiąższowej choroby płuc (np. idiopatyczne włóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc) lub aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc przypisywanego wcześniejszemu stosowaniu immunoterapii przeciwnowotworowej, które wymagało dawek immunosupresyjnych glikokortykosteroidów w celu leczenia. Dopuszcza się wywiad dotyczący popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania.