Kombinationsimmuntherapie zur Behandlung von chemotherapierefraktärem metastasiertem MSS-CRC

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine pathologisch bestätigte Diagnose von nicht-MSI-H/pMMR-CRC haben.
• Patienten müssen unter oder nach einer Standardchemotherapie, einschließlich Fluoropyrimidinen, Oxaliplatin und Irinotecan, progredient (klinisch oder radiologisch) sein oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Standardchemotherapie aufweisen. Patienten können, falls geeignet, Anti-VEGF- oder Anti-EGFR-Antikörper in Kombination mit Chemotherapie erhalten haben.
• Patienten müssen mindestens 1 messbare Zielveränderung in der Ausgangsuntersuchung mit einem Durchmesser von ≥ 10 mm in der längsten Achse haben.
• Patienten müssen bereit und in der Lage sein, Blutproben (6 heparinisiert und zwei Streck-Röhrchen, etwa 70–80 ml) zu den im Studienkalender angegebenen Zeitpunkten abzugeben.
• Patienten müssen mindestens 1 Läsion haben, die für Stanzbiopsien geeignet ist.
• Patienten müssen bereit und in der Lage sein, Stanzbiopsien durchführen zu lassen, wenn klinisch machbar (Ziel 3–6 Biopsien, endgültige Anzahl wird vom durchführenden Interventionisten als sicher bestimmt), vor Beginn der Studienmedikation. Sollten Patienten eine Biopsie vor oder während der Behandlung durchführen lassen und eine unzureichende Anzahl von Biopsien erhalten, können sie nach Ermessen des Prüfers und des behandelnden Arztes mit Beginn/Fortsetzung der Behandlung fortfahren.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0–1 (Karnofsky ≥60 %, siehe https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status/). o Patienten mit einem Leistungsstatus >1 mit langfristiger Behinderung (wie Zerebralparese), bei denen die Behinderung nicht akut oder progressiv ist und wahrscheinlich nicht signifikant das Ansprechen auf die Therapie beeinflusst, können nach Ermessen des Prüfers eingeschlossen werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen sich einverstanden erklären, vor Studieneintritt, während der Studiendauer und für 4 Monate nach Therapieende eine angemessene Verhütung zu verwenden. Sollte eine Studienteilnehmerin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, sollte die Studienteilnehmerin den behandelnden Arzt umgehend informieren. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von sexueller Orientierung, durchgeführter Tubenligatur oder freiwilliger Enthaltsamkeit), die die folgenden Kriterien erfüllt: o Hat keine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie durchgeführt; oder o Ist nicht seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten natürlich postmenopausal.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen. • Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn eine Chemotherapie erhalten haben.
• Palliative Strahlentherapie ist jederzeit erlaubt, wenn sie im besten Interesse des Patienten erachtet wird.
• Patienten dürfen keine anderen experimentellen Substanzen erhalten.
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektionen, die Antibiotika erfordern (Ausnahme ist ein kurzer (≤10 Tage) Antibiotikakurs, der vor Therapiebeginn abgeschlossen sein muss), symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder psychische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis einen größeren chirurgischen Eingriff durchgeführt haben.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen, aufgrund des Risikos für angeborene Anomalien und des potenziellen Schadens dieses Regimes für gestillte Säuglinge.
• Patienten, die zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren aufgrund immunvermittelter Nebenwirkungen abgesetzt haben, sind für die Einschreibung nicht geeignet.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten mit chronischer Steroideinnahme (mehr als 4 Wochen in stabiler Dosis) äquivalent zu ≤ 10 mg Prednison werden nicht ausgeschlossen.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 12 Monaten eine systemische Behandlung erfordert hat (d.h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist akzeptabel.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Ansicht des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Patienten für eine Teilnahme ist.
• HIV-positiv mit nachweisbarer Viruslast, oder jemand, der nicht unter stabiler antiretroviraler Therapie (HAART) steht oder <200 CD4+ T-Zellen/Mikroliter im peripheren Blut hat. HIV-Test ist für Patienten ohne bekannte HIV-Vorgeschichte obligatorisch. Für solche Patienten gilt der HIV-Test als Standardversorgung (SOC).
• Hat bekannte aktive Hepatitis B (z.B. HBV durch PCR nachgewiesen) oder aktive Hepatitis C (z.B. HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen). Patienten mit Hepatitis B (HepBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR unter der Nachweisgrenze UND antivirale Therapie für Hepatitis B erhalten), sind erlaubt. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen regelmäßig auf HBV-DNA überwacht werden. Patienten müssen mindestens 6 Monate über die letzte Dosis des experimentellen Studienmedikaments hinaus antivirale Therapie fortsetzen.
• Vorgeschichte von allogener hämatopoetischer Zelltransplantation oder Organtransplantation.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienmedikation.
• Erhalt von Etanercept oder anderen TNF-α-Inhibitoren innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienmedikation.
• Dokumentierte allergische oder Überempfindlichkeitsreaktion auf beliebige Proteintherapeutika (z.B. rekombinante Proteine, Impfstoffe, intravenöse Immunglobuline, monoklonale Antikörper, Rezeptorfallen).
• Der Hauptprüfer glaubt, dass der Patient aus einem oder mehreren Gründen nicht in der Lage sein wird, alle Studienbesuche einzuhalten, oder wenn er glaubt, dass die Studie klinisch nicht im besten Interesse des Patienten ist.
• Vorgeschichte von immunvermittelten Nebenwirkungen (irAE) in Reaktion auf frühere Immuntherapie, die sich nicht auf Grad 0 oder 1 verbessert haben; dies schließt chronische Erkrankungen wie Endokrinopathien, die mit Hormonersatztherapie behandelt werden können, nicht ein.
• Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (z.B. idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie) oder aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, die auf frühere Anwendung von Krebsimmuntherapie zurückgeführt wird und immunsuppressive Dosen von Glukokortikoiden zur Behandlung erforderte. Eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld ist erlaubt.