QL1706 Plus Kemoterapia Neoadjuvanttiterapiaksi Paikallisesti Edenneeseen Kohdunkaulan Syöpään: Vaiheen II Koe

Ottamiskriteerit:

• (1) On antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen (tai suostumuksen antanut lähisukulainen, jos koehenkilö ei pysty siihen) täydellisen tutkimuksen selityksen jälkeen.

  (2) Nainen, ikä ≥ 18 ja ≤ 70 vuotta tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoituspäivänä. (3) Histologisesti varmistettu kohdunkaulan syöpä: A. Liuskasolukarsinooma, adenokarsinooma tai adenosquamous-karsinooma; B. Aikaisemmin hoidettu – ei aiempaa kohdunkaulan syövän vastaista hoitoa; C. FIGO 2018 vaihe IB3 tai IIA2; D. Vaihe IIICr ilman emättimen alaosan osallistumista ja ilman parametrialista tunkeutumista.

  (4) Vähintään yksi mitattava leesio CT- tai MRI-tutkimuksessa RECIST 1.1:n mukaisesti. Huomio: Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmassa sädehoitokentässä tai joita on aiemmin hoidettu paikallisella alueellisella hoidolla, on luokiteltava ei-kohdeleesioiksi, ellei selkeää etenemistä ole dokumentoitu tai kasvainelinkyvyyttä vahvistettu biopsialla, eikä muita mitattavia leesioita ole; siinä tapauksessa leesio voi toimia kohdeleesiona.

  (5) Arkistoitu kasvainkudos, joka on saatu viiden vuoden kuluessa ennen osallistumista TAI tuoreesti otettu biopsia (≈ 7 värjäämätöntä FFPE-liu'inta, vähintään 5; suositaan viimeaikaista näytettä).

Biopsioitua leesiota ei saa valita RECIST 1.1 -kohdeleesioiksi, ellei muita sopivia kohteita ole ja biopsia on suoritettu seulontajakson ulkopuolella. Jos koehenkilö ei pysty toimittamaan vaadittuja liu'intoja ja tutkija katsoo uusibiopsian olevan turvaton, liu'intojen määrää voidaan tutkijan harkinnan mukaan vähentää.

(6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila 0 tai 1. (7) Elinajanodote ≥ 12 viikkoa. (8) Riittävä pääelinten toiminta dokumentoitu 14 päivän kuluessa ennen satunnaistamista (verensiirtoa, albumiinia, rekombinanttia ihmisen trombopoietiinia tai kasvutekijöitä ei sallita tänä aikana): Hematologia Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l Verihiutaleet ≥100 × 10⁹/l Hemoglobiini ≥90 g/l Maksa Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN) ALT ja AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, jos maksan metastaseja on) Seerumin albumiini ≥30 g/l Munuaiset Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN; TAI jos >1,5 × ULN, laskettu kreatiniinin puhdistus ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault) Hyytyminen APTT ≤1,5 × ULN PT/INR ≤1,5 × ULN Sydän Vasemman kammion poiskuljetusfraktio (LVEF) ≥50 % Virtsan tutkimus Testiliuska-proteiiniuria <2+ Jos ≥2+, 24 tunnin virtsan proteiinin on oltava <1,0 g sallitakseen osallistuminen (9) Lastentekokyvyn omaavien naisten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisykeinoa tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoituspäivästä 180 päivään viimeisen tutkimusannoksen jälkeen, eikä heidän saa olla raskaana tai imettäviä.

Poissulkemiskriteerit:

• (1) Aiempi altistuminen minkä tahansa immunoterapialle, mukaan lukien immuunipistetarkastus-estävät vasta-aineet (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immuunipistetarkastus-agonistiset vasta-aineet (esim. anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) tai soluimmunoterapia.

  (2) Systemaattinen tai vakava infektio, joka vaati yli 7 päivää kestäneen laskimonsisäisen antibioottihoidon 2 viikon kuluessa ennen osallistumista, tai selittämätön yli 38,5 °C:n kuume seulonnan aikana tai 2 viikon kuluessa ennen osallistumista (tutkijan arvioimana kasvainperäistä kuume sallitaan).

  (3) Systemaattiset kortikosteroidit (>10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) tai muut immunosuppressiiviset aineet (esim. syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi, TNF-α-estäjät) mihin tahansa indikaatioon 2 viikon kuluessa ennen osallistumista. Paikalliset, nenän tai inhalaatiokortikosteroidit sallitaan; systemaattiset steroidit, jotka annetaan vain kontrastiaineallergian ehkäisyyn, myös sallitaan.

  (4) Hoito immunomodulaattorilla, kuten tymosiini, lentinaani, interferoni tai interleukiinit, 2 viikon kuluessa ennen osallistumista.

  (5) Käyttö 2 viikon kuluessa ennen osallistumista: aspiriini (>325 mg/päivä), klopidogreeli (>75 mg/päivä), dipyridamoli, tiklopidiini, silostatsoli tai mikä tahansa muu terapeuttisen annoksen antikoagulantti kuin matalamolekyylipainoinen hepariini.

  (6) Käyttö NMPA:n hyväksymiä moderneja kiinalaisia rohdosvalmisteita syövän vastaisessa hoidossa 2 viikon kuluessa ennen osallistumista.

  (7) Suuri leikkaus, avobiopsia tai merkittävä traumavamma 4 viikon kuluessa ennen osallistumista; tai suunniteltu valinnainen suuri leikkaus tutkimuksen aikana. Paikalliset invasiiviset toimenpiteet (esim. ydinbiopsia) 1 viikon kuluessa ennen osallistumista suljetaan pois, lukuun ottamatta verisuonipääsy-laitteen asennusta.

  (8) Syövän vastainen hoito (kemoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, transarteriaalinen kemioembolisointi jne.) 4 viikon kuluessa ennen osallistumista.

  (9) Oireelliset CNS-metastaasit, leptomeningeaalinen tauti tai selkäydinpuristus alkuvaiheessa. Oireettomat koehenkilöt, joilla on vakaa CNS-sairaus, jotka ovat saaneet minkä tahansa aiemman CNS-suuntautuneen hoidon ≥2 viikkoa aiemmin ja ovat olleet ilman kortikosteroidia ja antikonvulsantteja ≥2 viikkoa, voidaan ottaa mukaan.

  (10) Kliinisesti merkittävä hydronefroosi, jota ei voida lievittää nefrostomialla tai ureteraalisella stentillä.

  (11) Toistuva kolmannen tilan neste (esim. pleuraefuusio tai askites), joka vaatii toistuvaa dreeniä ja joka arvioidaan huonosti hallittavaksi.

  (12) Aktiivinen tai mahdollisesti uusiutuva autoimmuunisairaus, paitsi: vitiligo, alopecia, psoriaasi tai ekseema, joka ei vaadi systemaattista hoitoa; autoimmuunisen kilpirauhasen tulehduksen aiheuttama hypotyreoosi vakaan hormonikorvaushoidon alla; tai tyypin 1 diabetes vakaan insuliiniannoksen alla.

  (13) Anamneesissa mahalaukun tai urogenitaalikanavan perforaatio/fistula tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista (koehenkilöt ovat kelvollisia, jos taustalla oleva vika on korjattu kirurgisesti).

  (14) Suoliston tukos 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista (koehenkilöt, joilla on epätäydellinen tukos, joka on parantunut hoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan), aktiivinen vatsaontelon tulehdus (mukaan lukien mutta ei rajoittuen mahahaavaan, divertikuliittiin tai koliittiin).

  (15) Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonitaudit:

  1. Sydäninfarkti, epävakaa angina, keuhkoveritulppa tai muu valtimo-/laskimotromboembolinen tai cerebrovaskulaarinen tapahtuma, joka vaati lääketieteellistä väliintuloa 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista;
  2. NYHA-luokan III-IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
  3. Vakava arytmia, joka vaati lääkehoitoa;
  4. Keskimääräinen QTcF >470 ms 12-liitoksen EKG:ssä (Friderician kaava) seulonnassa. (16) Samanaikaiset tilat, jotka lisäisivät haittatapahtumien riskiä tutkimuksen aikana:
  1. Huonosti hallittu hypertensio (systolinen >150 mmHg ja/tai diastolinen >100 mmHg) optimaalisen hoidon huolimatta;
  2. Aiempi hyperteniivinen kriisi tai hyperteniivinen enkefalopatia;
  3. Anamneesissa intrakraniaalinen tai selkäydinverenvuoto;
  4. Verenvuototaipumus, vakaa koagulopatia (ilman antikoagulanttia) tai kasvain, joka ympäröi suuria verisuonia;
  5. Hemoptysi ≥½ teelusikallista kirkkaanpunaista verta per tapahtuma, sädehoitoenteriitti/koliitti tai sädehoitotsystiitti verenvuodolla 3 kuukauden kuluessa ennen osallistumista;
  6. Näyttöä vapaasta vatsaontelon ilmasta;
  7. Vakaa parantumaton tai avautuva haava tai hoitamaton murtuma;

  8. Mikä tahansa muu tila, jonka tutkija katsoo aiheuttavan hyväksymättömän riskin. (17) Interstitiaalinen keuhkosairaus, pneumokonioosi, lääkeperäinen pneumoniitti tai vakavasti heikentynyt keuhkotoiminto, joka saattaa häiritä epäillyn lääkeperäisen keuhkomyrkytyksen havaitsemista tai hoitoa.

     (18) HIV-positiivinen; aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA >500 IU/ml tai paikallisen alarajan yläpuolella, jos >500 IU/ml); aktiivinen hepatiitti C (koehenkilöt, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, mutta HCV-RNA paikallisen alarajan alapuolella, ovat kelvollisia).

     (19) Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi; tunnettu aktiivinen syfilis. (20) Muita aktiivisia maligniteetteja 5 vuoden kuluessa ennen tietoon perustuvaa suostumusta, paitsi riittävästi hoidettuja paikallisia syöpiä (esim. basal- tai liuskasolusyöpä iho, pinnallinen virtsarakon syöpä, rinnan duktaalinen karsinooma in situ).

     (21) Aiempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolu- tai elinsiirto (sarveiskalvon siirto sallitaan).

     (22) Elävän rokotteen antaminen 4 viikon kuluessa ennen osallistumista. (23) Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen ja tutkimusaineen vastaanottaminen 4 viikon kuluessa ennen osallistumista.

     (24) Anamneesissa aineiden väärinkäyttö (huumeet tai alkoholi) tai psykiatrinen/neurologinen häiriö (epilepsia, dementia, maksaenkefalopatia jne.), joka saattaa vaarantaa yhteistyöhalukkuuden.

     (25) Tunnettu yliherkkyys makromolekyyliproteiinivalmisteille tai vasta-aihe/allergia mihin tahansa QL1706:n, sisplatiini/karboplatiinin tai pakslitakselin komponenttiin.

     (26) Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä saattaa lisätä tutkimukseen liittyvää riskiä tai häiritä tulosten tulkintaa.