QL1706 plus chemioterapia jako terapia neoadiuwantowa w miejscowo zaawansowanym raku szyjki macicy: badanie II fazy

Kryteria włączenia:

• (1) Wyraziła pisemną świadomą zgodę (lub zgodę udzieloną przez najbliższego członka rodziny, jeśli badana osoba nie jest w stanie tego zrobić) po pełnym wyjaśnieniu badania.

  (2) Kobieta, w wieku ≥ 18 i ≤ 70 lat w dniu podpisania świadomej zgody. (3) Histologicznie potwierdzony rak szyjki macicy: A. Rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak lub gruczolakorak płaskonabłonkowy; B. Wcześniej nieleczony – brak wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej raka szyjki macicy; C. Stadium FIGO 2018 IB3 lub IIA2; D. Stadium IIICr bez zajęcia dolnej jednej trzeciej pochwy i bez naciekania parametrium.

  (4) Co najmniej jedna mierzalna zmiana w TK lub MRI zgodnie z RECIST 1.1. Uwaga: Zmiany zlokalizowane w obszarze wcześniejszego napromieniania lub wcześniej leczone terapią miejscowo-regionalną muszą być sklasyfikowane jako zmiany niemierzalne, chyba że udokumentowano wyraźną progresję lub żywotność guza potwierdzono biopsją i nie istnieje żadna inna mierzalna zmiana; w takim przypadku zmiana może służyć jako zmiana docelowa.

  (5) Archiwalna tkanka nowotworowa pobrana w ciągu 5 lat przed rejestracją LUB świeżo pobrana biopsja (≈ 7 niebarwionych szkiełek FFPE, minimum 5; preferowany jest świeży materiał).

Bioptowana zmiana nie może być wybrana jako zmiana docelowa RECIST 1.1, chyba że nie ma innego odpowiedniego miejsca i biopsja została wykonana poza okresem badań przesiewowych. Jeśli badana osoba nie może dostarczyć wymaganej liczby szkiełek, a badacz oceni, że ponowna biopsja jest niebezpieczna, liczbę szkiełek można zmniejszyć według uznania badacza.

(6) Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. (7) Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni. (8) Prawidłowa czynność głównych narządów udokumentowana w ciągu 14 dni przed randomizacją (w tym okresie nie dozwolona transfuzja, albumina, rekombinowana ludzka trombopoetyna lub czynniki stymulujące tworzenie kolonii): Hematologia Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L Płytki krwi ≥100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥90 g/L Wątroba Bilirubina całkowita ≤1,5 × górna granica normy (GGN) ALT i AST ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby) Albumina surowicy ≥30 g/L Nerki Kreatynina surowicy ≤1,5 × GGN; LUB jeśli >1,5 × GGN, obliczony klirens kreatyniny ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Koagulacja APTT ≤1,5 × GGN PT/INR ≤1,5 × GGN Serce Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% Badanie moczu Białkomocz w teście paskowym <2+ Jeśli ≥2+, białkomocz w 24-godzinnej zbiórce moczu musi być <1,0 g, aby umożliwić włączenie (9) Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od podpisania świadomej zgody do 180 dni po podaniu ostatniej dawki badania i nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.

Kryteria wyłączenia:

• (1) Wcześniejsza ekspozycja na jakąkolwiek immunoterapię, w tym przeciwciała hamujące punkty kontrolne immunologiczne (np. anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4), przeciwciała agonistyczne punktów kontrolnych (np. anty-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) lub immunoterapię komórkową.

  (2) Układowa lub ciężka infekcja wymagająca dożylnej antybiotykoterapii przez >7 dni w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, lub niewyjaśniona gorączka >38,5 °C stwierdzona podczas badań przesiewowych lub w ciągu 2 tygodni przed rejestracją (dozwolona jest gorączka uznana przez badacza za związaną z guzem).

  (3) Układowe kortykosteroidy (>10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) lub inne leki immunosupresyjne (np. cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid, inhibitory TNF-α) z jakiegokolwiek wskazania w ciągu 2 tygodni przed rejestracją. Dozwolone są kortykosteroidy miejscowe, donosowe lub wziewne; dozwolone są również układowe steroidy podane wyłącznie w celu profilaktyki alergii na kontrast.

  (4) Leczenie lekami immunomodulującymi, takimi jak tymozyna, lentinan, interferon lub interleukiny w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.

  (5) Stosowanie w ciągu 2 tygodni przed rejestracją aspiryny (>325 mg/dzień), klopidogrelu (>75 mg/dzień), dipirydamolu, tiklopidyny, cilostazolu lub jakiegokolwiek terapeutycznego antykoagulantu innego niż heparyna drobnocząsteczkowa.

  (6) Stosowanie nowoczesnych preparatów ziołowych zatwierdzonych przez NMPA do leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.

  (7) Duży zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczący uraz w ciągu 4 tygodni przed rejestracją; lub planowana elektywna duża operacja w trakcie badania. Wykluczone są miejscowe procedury inwazyjne (np. biopsja gruboigłowa) w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją, z wyjątkiem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego.

  (8) Terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, terapia endokrynna, terapia celowana, terapia biologiczna, przezskórna chemoembolizacja tętnicza itp.) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.

  (9) Objawowe przerzuty do OUN, choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk na rdzeń kręgowy w punkcie wyjściowym. Można włączyć bezobjawowe osoby ze stabilną chorobą OUN, które ukończyły jakąkolwiek wcześniejszą terapię ukierunkowaną na OUN ≥2 tygodnie wcześniej i nie przyjmowały kortykosteroidów i leków przeciwdrgawkowych przez ≥2 tygodnie.

  (10) Klinicznie istotne wodonercze, którego nie można złagodzić za pomocą nefrostomii lub stentowania moczowodu.

  (11) Nawracający płyn w trzeciej przestrzeni (np. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze) wymagający powtarzanych drenaży i oceniany jako słabo kontrolowany.

  (12) Aktywna lub potencjalnie nawracająca choroba autoimmunologiczna, z wyjątkiem: bielactwa, łysienia, łuszczycy lub egzemy nie wymagających leczenia układowego; niedoczynności tarczycy z powodu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy na stabilnej substytucji hormonalnej; lub cukrzycy typu 1 na stabilnej dawce insuliny.

  (13) Wywiad perforacji/przetoki żołądkowo-jelitowej lub moczowo-płciowej, lub ropnia wewnątrzbrzusznego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją (osoby badane są kwalifikowalne, jeśli podstawowy defekt został chirurgicznie skorygowany).

  (14) Niedrożność jelit w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją (osoby z niepełną niedrożnością, która ustąpiła po leczeniu, mogą być włączone według uznania badacza), aktywne zapalenie wewnątrzbrzuszne (w tym, ale nie ograniczone do, choroby wrzodowej, zapalenia uchyłków lub zapalenia jelita grubego).

  (15) Klinicznie istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe:

  1. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, zatorowość płucna lub inne tętnicze/żylne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe lub mózgowo-naczyniowe wymagające interwencji medycznej w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją;
  2. Niewydolność serca w klasie NYHA III-IV;
  3. Poważna arytmia wymagająca leczenia;
  4. Średni QTcF >470 ms w 12-odprowadzeniowym EKG (wzór Fridericii) podczas badań przesiewowych. (16) Współistniejące schorzenia, które zwiększałyby ryzyko działań niepożądanych w trakcie badania:
  1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe >150 mmHg i/lub rozkurczowe >100 mmHg) pomimo optymalnej terapii;
  2. Wcześniejszy przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa;
  3. Wywiad krwawienia wewnątrzczaszkowego lub rdzeniowego;
  4. Skaza krwotoczna, ciężka koagulopatia (bez antykoagulacji) lub guz obejmujący główne naczynia;
  5. Krwioplucie ≥½ łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod, zapalenie jelit/okrężnicy po napromienianiu lub zapalenie pęcherza po napromienianiu z krwawieniem w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją;
  6. Dowody na wolne powietrze w jamie brzusznej;
  7. Poważna niegojąca się lub rozchodząca się rana lub nieleczone złamanie;

  8. Jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za niosący niedopuszczalne ryzyko. (17) Śródmiąższowa choroba płuc, pylica, polekowe zapalenie płuc lub ciężko upośledzona czynność płuc, które mogłyby zakłócać wykrywanie lub postępowanie w przypadku podejrzewanej polekowej toksyczności płucnej.

     (18) Dodatni wynik na HIV; aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg-dodatnie i HBV-DNA >500 IU/mL lub powyżej lokalnej dolnej granicy wykrywalności, jeśli >500 IU/mL); aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (osoby z dodatnim przeciwciałem HCV, ale HCV-RNA poniżej lokalnej dolnej granicy wykrywalności, są kwalifikowalne).

     (19) Znana aktywna gruźlica; znana aktywna kiła. (20) Inny aktywny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed świadomą zgodą, z wyjątkiem odpowiednio leczonych nowotworów zlokalizowanych (np. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak przewodowy in situ piersi).

     (21) Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych hematopoezy lub przeszczep narządu (dozwolony przeszczep rogówki).

     (22) Podanie szczepionki żywej w ciągu 4 tygodni przed rejestracją. (23) Udział w innym badaniu klinicznym i otrzymanie produktu badawczego w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.

     (24) Wywiad nadużywania substancji (narkotyków lub alkoholu) lub zaburzeń psychicznych/neurologicznych (padaczka, otępienie, encefalopatia wątrobowa itp.), które mogłyby zaburzyć zgodność.

     (25) Znana nadwrażliwość na preparaty białek wielkocząsteczkowych lub przeciwwskazanie/alergia na jakikolwiek składnik QL1706, cisplatyny/karboplatyny lub paklitakselu.

     (26) Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza, mógłby zwiększyć ryzyko związane z badaniem lub zakłócać interpretację wyników.