QL1706 plus kemoterapi som neoadjuvant terapi for lokalavanceret livmoderhalskræft: En fase II-undersøgelse

Inklusionskriterier:

• (1) Har givet skriftligt informeret samtykke (eller samtykke givet af en nærmeste pårørende, hvis forsøgspersonen ikke er i stand til at gøre det) efter fuld forklaring af studiet.

  (2) Kvinde, alder ≥ 18 og ≤ 70 år på datoen for underskrift af informeret samtykke. (3) Histologisk bekræftet livmoderhalskræft: A. Pladecellecarcinom, adenocarcinom eller adenosquamous carcinom; B. Tidligere ubehandlet - ingen tidligere anti-kræftbehandling for livmoderhalskræft; C. FIGO 2018 stadium IB3 eller IIA2; D. Stadium IIICr uden involvering af den nederste tredjedel af skeden og uden parametriel infiltration.

  (4) Mindst én målebar læsion ved CT eller MRI pr. RECIST 1.1. Bemærk: Læsioner beliggende i et tidligere strålingsfelt eller tidligere behandlet med lokal-regional terapi skal klassificeres som ikke-mållæsioner, medmindre klar progression dokumenteres eller tumorlevendehed bekræftes ved biopsi, og ingen anden målebar læsion eksisterer; i så fald kan læsionen tjene som en mållæsion.

  (5) Arkiveret tumorvæv indhentet inden for 5 år før indskrivning ELLER en frisk indhentet biopsi (≈ 7 ufarvede FFPE-prøver, minimum 5; foretræk for nylig prøve).

Den biopterede læsion må ikke vælges som en RECIST 1.1-mållæsion, medmindre intet andet sted er egnet, og biopsien blev udført uden for screeningsperioden. Hvis en forsøgsperson ikke kan levere de krævede prøver, og undersøgeren vurderer, at genbiopsi er usikker, kan antallet af prøver reduceres efter undersøgerens skøn.

(6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 eller 1. (7) Forventet levetid ≥ 12 uger. (8) Tilstrækkelig funktion af større organer dokumenteret inden for 14 dage før randomisering (ingen transfusion, albumin, rekombinant humant trombopoietin eller koloni-stimulerende faktorer tilladt i denne periode): Hematologi Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L Trombocytter ≥100 × 10⁹/L Hæmoglobin ≥90 g/L Lever Total bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrænse (ULN) ALT og AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser til stede) Serumalbumin ≥30 g/L Nyre Serumkreatinin ≤1,5 × ULN; ELLER hvis >1,5 × ULN, beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Koagulation APTT ≤1,5 × ULN PT/INR ≤1,5 × ULN Hjerte Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% Urinanalyse Dipstick proteinuri <2+ Hvis ≥2+, skal 24-timers urinprotein være <1,0 g for at tillade indskrivning (9) Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende en højeffektiv præventionsmetode fra underskrift af informeret samtykke indtil 180 dage efter sidste studiemedicindosis og må ikke være gravide eller ammende.

Eksklusionskriterier:

• (1) Tidligere eksponering for enhver immunterapi, herunder immuncheckpoint-hæmmende antistoffer (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immuncheckpoint-agonistiske antistoffer (f.eks. anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) eller cellulær immunterapi.

  (2) Systemisk eller alvorlig infektion, der kræver intravenøse antibiotika i >7 dage inden for 2 uger før indskrivning, eller uforklarlig feber >38,5 °C opdaget under screening eller inden for 2 uger før indskrivning (feber, som undersøgeren vurderer er tumorrelateret, er tilladt).

  (3) Systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller ækvivalent) eller andre immundæmpende midler (f.eks. cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid, TNF-α-hæmmere) for enhver indikation inden for 2 uger før indskrivning. Topikale, nasale eller inhalerede kortikosteroider er tilladt; systemiske steroider givet udelukkende til profylakse af kontrastallergi er også tilladt.

  (4) Behandling med immunmodulerende midler såsom thymosin, lentinan, interferon eller interleukiner inden for 2 uger før indskrivning.

  (5) Brug inden for 2 uger før indskrivning af aspirin (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, ticlopidin, cilostazol eller ethvert terapeutisk-doseret antikoagulantium andet end lavmolekylærvægtsheparin.

  (6) Brug af moderne kinesiske urtemedicinpræparater godkendt af NMPA til anti-kræftbehandling inden for 2 uger før indskrivning.

  (7) Større kirurgi, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før indskrivning; eller planlagt elektiv større kirurgi under studiet. Lokale invasive procedurer (f.eks. kerneprøve) inden for 1 uge før indskrivning er udelukket, undtagen placering af vaskulær adgangsenhed.

  (8) Anti-kræftbehandling (kemoterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, transarteriel kemoterapi-embolisering, etc.) inden for 4 uger før indskrivning.

  (9) Symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression ved baseline. Asymptomatiske forsøgspersoner med stabil CNS-sygdom, der har afsluttet enhver tidligere CNS-retteret terapi ≥2 uger tidligere og har været uden kortikosteroider og antikonvulsiva i ≥2 uger, kan indskrives.

  (10) Klinisk signifikant hydronefrose, der ikke kan lindres ved nefrostomi eller ureteral stent.

  (11) Tilbagevendende tredjerumsvæske (f.eks. pleural effusion eller ascites), der kræver gentagen drainage og vurderes som dårligt kontrolleret.

  (12) Aktiv eller potentielt tilbagevendende autoimmun sygdom, undtagen: vitiligo, alopeci, psoriasis eller eksem, der ikke kræver systemisk terapi; hypotyreose på grund af autoimmun thyreoiditis på stabil hormonerstatning; eller type 1-diabetes på stabil dosis insulin.

  (13) Historie for gastrointestinal eller genitourinær perforation/fistel eller intraabdominal abscess inden for 6 måneder før indskrivning (forsøgspersoner er berettigede, hvis den underliggende defekt er kirurgisk korrigeret).

  (14) Tarmobstruktion inden for 6 måneder før indskrivning (forsøgspersoner med ufuldstændig obstruktion, der er løst efter behandling, kan indskrives efter undersøgerens skøn), aktiv intraabdominal inflammation (herunder, men ikke begrænset til, peptisk ulcus, divertikulitis eller colitis).

  (15) Klinisk signifikante kardiovaskulære lidelser:

  1. Myokardieinfarkt, ustabil angina, lungeemboli eller anden arteriel/venøs tromboembolisk eller cerebrovaskulær hændelse, der kræver medicinsk intervention inden for 6 måneder før indskrivning;
  2. NYHA klasse III-IV kongestivt hjertesvigt;
  3. Alvorlig arytmi, der kræver medicinering;
  4. Gennemsnitlig QTcF >470 ms på 12-leds EKG (Fridericia-formel) ved screening. (16) Samtidige tilstande, der ville øge risikoen for bivirkninger under studiet:
  1. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk >100 mmHg) trods optimal terapi;
  2. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
  3. Historie for intrakraniel eller spinal blødning;
  4. Blødningstendens, alvorlig koagulopati (uden antikoagulation) eller tumor, der omslutter større blodkar;
  5. Hæmoptyse ≥½ teskefuld klarrødt blod pr. episode, stråleenteritis/colitis eller strålecystitis med blødning inden for 3 måneder før indskrivning;
  6. Tegn på fri intraabdominal luft;
  7. Alvorlig ikke-hele eller dehiscent sår eller ubehandlet brud;

  8. Enhver anden tilstand, som undersøgeren vurderer, medfører uacceptabel risiko. (17) Interstitiel lungesygdom, pneumokoniose, lægemiddelrelateret pneumonitis eller stærkt nedsat lungefunktion, der kan forstyrre detektion eller håndtering af mistænkt lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet.

     (18) HIV-positiv; aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv og HBV-DNA >500 IU/mL eller over lokal nedre detektionsgrænse, hvis >500 IU/mL); aktiv hepatitis C (forsøgspersoner med positiv HCV-antistof, men HCV-RNA under lokal nedre detektionsgrænse, er berettigede).

     (19) Kendt aktiv tuberkulose; kendt aktiv syfilis. (20) Anden aktiv malignitet inden for 5 år før informeret samtykke, undtagen adækvat behandlet lokaliseret kræft (f.eks. basal- eller pladecelle hudkræft, overfladisk blærekræft, ductal carcinoma in situ i brystet).

     (21) Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelle- eller organtransplantation (hornhindetransplantation tilladt).

     (22) Levende vaccineadministration inden for 4 uger før indskrivning. (23) Deltagelse i et andet klinisk forsøg og modtagelse af et undersøgelsesprodukt inden for 4 uger før indskrivning.

     (24) Historie for substansmisbrug (stoffer eller alkohol) eller psykisk/neurologisk lidelse (epilepsi, demens, hepatisk encefalopati, etc.), der kunne kompromittere compliance.

     (25) Kendt overfølsomhed over for makromolekylære proteinpræparater eller kontraindikation/allergi over for enhver komponent af QL1706, cisplatin/carboplatin eller paclitaxel.

     (26) Enhver tilstand, som efter undersøgerens mening, kunne øge studie-relateret risiko eller forstyrre fortolkning af resultater.