QL1706 plus chimiothérapie comme traitement néoadjuvant pour le cancer du col de l'utérus localement avancé : un essai de phase II

Critères d'inclusion :

• (1) A donné un consentement éclairé écrit (ou consentement fourni par un membre de la famille immédiat si le sujet est incapable de le faire) après une explication complète de l'étude.

  (2) Femme, âgée ≥ 18 et ≤ 70 ans à la date de signature du consentement éclairé. (3) Cancer du col de l'utérus confirmé histologiquement : A. Carcinome épidermoïde, adénocarcinome ou carcinome adénosquameux ; B. Non traité antérieurement - aucune thérapie anticancéreuse antérieure pour le cancer du col de l'utérus ; C. Stade FIGO 2018 IB3 ou IIA2 ; D. Stade IIICr sans atteinte du tiers inférieur du vagin et sans infiltration paramétriale.

  (4) Au moins une lésion mesurable par TDM ou IRM selon RECIST 1.1. Note : Les lésions situées dans un champ d'irradiation antérieur ou précédemment traitées par thérapie locorégionale doivent être classées comme lésions non cibles, sauf si une progression nette est documentée ou si la viabilité tumorale est confirmée par biopsie, et qu'aucune autre lésion mesurable n'existe ; dans ce cas, la lésion peut servir de lésion cible.

  (5) Tissu tumoral archivé obtenu dans les 5 ans avant l'inclusion OU une biopsie fraîchement obtenue (≈ 7 lames FFPE non colorées, minimum 5 ; préférence pour un échantillon récent).

La lésion biopsiée ne doit pas être sélectionnée comme lésion cible RECIST 1.1, sauf si aucun autre site n'est approprié et que la biopsie a été réalisée en dehors de la période de dépistage. Si un sujet ne peut pas fournir les lames requises et que l'investigateur juge une nouvelle biopsie dangereuse, le nombre de lames peut être réduit à la discrétion de l'investigateur.

(6) État général ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1. (7) Espérance de vie ≥ 12 semaines. (8) Fonction adéquate des principaux organes documentée dans les 14 jours avant la randomisation (aucune transfusion, albumine, thrombopoïétine humaine recombinante ou facteurs de stimulation des colonies autorisés pendant cette période) : Hématologie Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1,5 × 10⁹/L Plaquettes ≥100 × 10⁹/L Hémoglobine ≥90 g/L Hépatique Bilirubine totale ≤1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ALT et AST ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN en cas de métastases hépatiques) Albumine sérique ≥30 g/L Rénal Créatinine sérique ≤1,5 × LSN ; OU si >1,5 × LSN, clairance de la créatinine calculée ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Coagulation TCA ≤1,5 × LSN TP/INR ≤1,5 × LSN Cardiaque Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 % Analyse d'urine Protéinurie par bandelette <2+ Si ≥2+, la protéinurie des 24 heures doit être <1,0 g pour permettre l'inclusion (9) Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace de la signature du consentement éclairé jusqu'à 180 jours après l'administration de la dernière dose de l'étude et ne doivent pas être enceintes ou allaiter.

Critères d'exclusion :

• (1) Exposition antérieure à toute immunothérapie, y compris les anticorps inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (par exemple, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), les anticorps agonistes des points de contrôle immunitaires (par exemple, anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), ou l'immunothérapie cellulaire.

  (2) Infection systémique ou sévère nécessitant des antibiotiques intraveineux pendant >7 jours dans les 2 semaines avant l'inclusion, ou fièvre inexpliquée >38,5 °C détectée pendant le dépistage ou dans les 2 semaines avant l'inclusion (la fièvre jugée par l'investigateur comme liée à la tumeur est autorisée).

  (3) Corticostéroïdes systémiques (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou autres agents immunosuppresseurs (par exemple, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide, inhibiteurs du TNF-α) pour toute indication dans les 2 semaines avant l'inclusion. Les corticostéroïdes topiques, nasaux ou inhalés sont autorisés ; les stéroïdes systémiques administrés uniquement pour la prophylaxie d'une allergie au contraste sont également permis.

  (4) Traitement avec des agents immunomodulateurs tels que thymosine, lentinane, interféron ou interleukines dans les 2 semaines avant l'inclusion.

  (5) Utilisation dans les 2 semaines avant l'inclusion d'aspirine (>325 mg/jour), clopidogrel (>75 mg/jour), dipyridamole, ticlopidine, cilostazol, ou tout anticoagulant à dose thérapeutique autre que l'héparine de bas poids moléculaire.

  (6) Utilisation de préparations à base de plantes chinoises modernes approuvées par le NMPA pour le traitement anticancéreux dans les 2 semaines avant l'inclusion.

  (7) Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou traumatisme important dans les 4 semaines avant l'inclusion ; ou chirurgie majeure élective planifiée pendant l'étude. Les procédures invasives locales (par exemple, biopsie centrale) dans la semaine avant l'inclusion sont exclues, sauf pour la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire.

  (8) Traitement anticancéreux (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, chimio-embolisation trans-artérielle, etc.) dans les 4 semaines avant l'inclusion.

  (9) Métastases cérébrales symptomatiques, maladie leptoméningée ou compression médullaire au départ. Les sujets asymptomatiques avec une maladie cérébrale stable qui ont terminé toute thérapie cérébrale antérieure ≥2 semaines plus tôt et sont sans corticostéroïdes et anti-convulsivants depuis ≥2 semaines peuvent être inclus.

  (10) Hydronéphrose cliniquement significative qui ne peut être soulagée par néphrostomie ou stent urétéral.

  (11) Épanchement récurrent dans un troisième espace (par exemple, épanchement pleural ou ascite) nécessitant un drainage répété et jugé mal contrôlé.

  (12) Maladie auto-immune active ou potentiellement récidivante, sauf : vitiligo, alopécie, psoriasis ou eczéma ne nécessitant pas de traitement systémique ; hypothyroïdie due à une thyroïdite auto-immune sous traitement hormonal stable ; ou diabète de type 1 sous insuline à dose stable.

  (13) Antécédent de perforation/fistule gastro-intestinale ou génito-urinaire, ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois avant l'inclusion (les sujets sont éligibles si le défaut sous-jacent a été corrigé chirurgicalement).

  (14) Occlusion intestinale dans les 6 mois avant l'inclusion (les sujets avec une occlusion incomplète résolue après traitement peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur), inflammation intra-abdominale active (y compris mais non limitée à l'ulcère peptique, la diverticulite ou la colite).

  (15) Troubles cardiovasculaires cliniquement significatifs :

  1. Infarctus du myocarde, angor instable, embolie pulmonaire ou autre événement thrombo-embolique artériel/veineux ou cérébrovasculaire nécessitant une intervention médicale dans les 6 mois avant l'inclusion ;
  2. Insuffisance cardiaque congestive NYHA classe III-IV ;
  3. Arythmie grave nécessitant un traitement médicamenteux ;
  4. QTcF moyen >470 ms sur ECG 12 dérivations (formule de Fridericia) au dépistage. (16) Affections coexistantes qui augmenteraient le risque d'événements indésirables pendant l'étude :
  1. Hypertension mal contrôlée (systolique >150 mmHg et/ou diastolique >100 mmHg) malgré un traitement optimal ;
  2. Antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ;
  3. Antécédent d'hémorragie intracrânienne ou médullaire ;
  4. Diatèse hémorragique, coagulopathie sévère (sans anticoagulation) ou tumeur enserrant des vaisseaux majeurs ;
  5. Hémoptysie ≥½ cuillère à café de sang rouge vif par épisode, entérite/colite radique ou cystite radique avec saignement dans les 3 mois avant l'inclusion ;
  6. Présence d'air libre intra-abdominal ;
  7. Plaie sérieuse non cicatrisante ou déhiscente ou fracture non traitée ;

  8. Toute autre condition jugée par l'investigateur comme conférant un risque inacceptable. (17) Maladie pulmonaire interstitielle, pneumoconiose, pneumopathie médicamenteuse ou fonction pulmonaire gravement altérée qui pourrait interférer avec la détection ou la gestion d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.

     (18) Séropositif pour le VIH ; hépatite B active (Ag HBs positif et ADN du VHB >500 UI/mL, ou au-dessus de la limite inférieure de détection locale si >500 UI/mL) ; hépatite C active (les sujets avec anticorps anti-VHC positif mais ARN du VHC en dessous de la limite inférieure de détection locale sont éligibles).

     (19) Tuberculose active connue ; syphilis active connue. (20) Autre malignité active dans les 5 ans avant le consentement éclairé, sauf cancers localisés adéquatement traités (par exemple, cancer de la peau baso-cellulaire ou épidermoïde, cancer superficiel de la vessie, carcinome canalaire in situ du sein).

     (21) Greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques ou d'organe allogénique (greffe de cornée autorisée).

     (22) Administration de vaccin vivant dans les 4 semaines avant l'inclusion. (23) Participation à un autre essai clinique et réception d'un produit expérimental dans les 4 semaines avant l'inclusion.

     (24) Antécédent d'abus de substances (drogues ou alcool) ou trouble psychiatrique/neurologique (épilepsie, démence, encéphalopathie hépatique, etc.) pouvant compromettre l'observance.

     (25) Hypersensibilité connue aux préparations de protéines macromoléculaires, ou contre-indication/allergie à tout composant du QL1706, cisplatine/carboplatine ou paclitaxel.

     (26) Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait augmenter le risque lié à l'étude ou interférer avec l'interprétation des résultats.