QL1706 Plus Kemoterapi som Neoadjuvant Behandling för Lokalt Avancerad Livmoderhalscancer: En Fas II-Studie

Inklusionskriterier:

• (1) Har gett skriftligt informerat samtycke (eller samtycke givet av en nära familjemedlem om subjektet inte kan göra det) efter fullständig förklaring av studien.

  (2) Kvinna, ålder ≥ 18 och ≤ 70 år vid datum för signatur av informerat samtycke. (3) Histologiskt bekräftad livmoderhalscancer: A. Plattenepitelcancer, adenocarcinom eller adenosquamous carcinoma; B. Tidigare obehandlad – ingen tidigare anticancertherapi för livmoderhalscancer; C. FIGO 2018 stadium IB3 eller IIA2; D. Stadium IIICr utan involvering av nedre tredjedelen av vaginan och utan parametrial infiltration.

  (4) Minst en mätbar lesion enligt CT eller MRI per RECIST 1.1. Obs: Lesioner belägna i ett tidigare bestrålningsfält eller tidigare behandlade med lokal-regional terapi måste klassificeras som icke-mållesioner om inte tydlig progression dokumenterats eller tumörviabilitet bekräftats med biopsi, och ingen annan mätbar lesion finns; i det fallet kan lesionen fungera som mållesion.

  (5) Arkivtumörvävnad erhållen inom 5 år före inkludering ELLER en nyligen erhållen biopsi (≈ 7 ofärgade FFPE-glid, minst 5; föredra nyligt prov).

Den biopsierade lesionen får inte väljas som RECIST 1.1-mållesion om inte ingen annan plats är lämplig och biopsin utfördes utanför screeningsperioden. Om ett subjekt inte kan tillhandahålla de erforderliga gliden och undersökaren bedömer att ombiopsi är osäkert, kan antalet glid minskas efter undersökarens gottfinnande.

(6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1. (7) Förväntad livslängd ≥ 12 veckor. (8) Tillräcklig funktion av större organ dokumenterad inom 14 dagar före randomisering (ingen transfusion, albumin, rekombinant human trombopoetin eller kolonistimulerande faktorer tillåten under denna period): Hematologi Absolutt neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L Trombocyter ≥100 × 10⁹/L Hemoglobin ≥90 g/L Lever Total bilirubin ≤1,5 × övre referensgräns (ÖRG) ALT och AST ≤2,5 × ÖRG (≤5 × ÖRG om levermetastaser föreligger) Serumalbumin ≥30 g/L Njure Serumkreatinin ≤1,5 × ÖRG; ELLER om >1,5 × ÖRG, beräknad kreatininclearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Koagulation APTT ≤1,5 × ÖRG PT/INR ≤1,5 × ÖRG Hjärta Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥50% Urinanalys Stickaproteinuri <2+ Om ≥2+, måste 24-timmarsurinprotein vara <1,0 g för att tillåta inkludering (9) Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod från signatur av informerat samtycke till 180 dagar efter den sista studiedosen och får inte vara gravida eller ammande.

Exklusionskriterier:

• (1) Tidigare exponering för någon immunterapi, inklusive immuncheckpoint-hämmande antikroppar (t.ex. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immuncheckpoint-agonistiska antikroppar (t.ex. anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) eller cellulär immunterapi.

  (2) Systemisk eller svår infektion som krävt intravenösa antibiotika i >7 dagar inom 2 veckor före inkludering, eller oförklarad feber >38,5 °C upptäckt under screening eller inom 2 veckor före inkludering (feber som bedöms av undersökaren vara tumörrelaterad tillåts).

  (3) Systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andra immunosuppressiva medel (t.ex. cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid, TNF-α-hämmare) för någon indikation inom 2 veckor före inkludering. Topikala, nasala eller inhalerade kortikosteroider tillåts; systemiska steroider som endast ges för profylax av kontrastallergi tillåts också.

  (4) Behandling med immunmodulerande medel såsom tymosin, lentinan, interferon eller interleukiner inom 2 veckor före inkludering.

  (5) Användning inom 2 veckor före inkludering av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, tiklopidin, cilostazol eller något terapeutiskt doserat antikoagulantium förutom lågmolekylärt heparin.

  (6) Användning av moderna kinesiska växtbaserade preparat godkända av NMPA för anticancerterapi inom 2 veckor före inkludering.

  (7) Stor kirurgi, öppen biopsi eller signifikant traumatisk skada inom 4 veckor före inkludering; eller planerad elektiv stor kirurgi under studien. Lokala invasiva procedurer (t.ex. kärnbiopsi) inom 1 vecka före inkludering utesluts, förutom placering av vaskuläråtkomstanordning.

  (8) Anticancerterapi (kemoterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, transarteriell kemoembolisering etc.) inom 4 veckor före inkludering.

  (9) Symptomatiska CNS-metastaser, leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression vid baseline. Asymptomatiska subjekt med stabil CNS-sjukdom som har avslutat tidigare CNS-riktad terapi ≥2 veckor tidigare och varit utan kortikosteroider och antikonvulsiva i ≥2 veckor kan inkluderas.

  (10) Kliniskt signifikant hydronefros som inte kan lindras med nefrostomi eller ureterstent.

  (11) Återkommande tredje-rum-vätska (t.ex. pleuraeffusion eller ascites) som kräver upprepad dränage och bedöms som dåligt kontrollerad.

  (12) Aktiv eller potentiellt återfallande autoimmun sjukdom, förutom: vitiligo, alopeci, psoriasis eller eksem som inte kräver systemisk terapi; hypotyreos p.g.a. autoimmun tyreoidit med stabil hormonsubstitution; eller typ 1-diabetes med stabil insulindos.

  (13) Tidigare gastrointestinal eller genitourinär perforation/fistel, eller intraabdominell abscess inom 6 månader före inkludering (subjekt är berättigade om den underliggande defekten har korrigerats kirurgiskt).

  (14) Tarmobstruktion inom 6 månader före inkludering (subjekt med ofullständig obstruktion som har lösts efter behandling kan inkluderas efter undersökarens gottfinnande), aktiv intraabdominell inflammation (inklusive men inte begränsat till peptiskt sår, divertikulit eller kolit).

  (15) Kliniskt signifikanta kardiovaskulära störningar:

  1. Myokardieinfarkt, instabil angina, lungemboli eller annat arteriellt/venöst tromboemboliskt eller cerebrovaskulärt händelse som krävt medicinsk intervention inom 6 månader före inkludering;
  2. NYHA klass III-IV kongestiv hjärtsvikt;
  3. Allvarlig arytmi som kräver medicinering;
  4. Medelvärde QTcF >470 ms på 12-avlednings EKG (Fridericias formel) vid screening. (16) Samtidiga tillstånd som skulle öka risken för biverkningar under studien:
  1. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt >150 mmHg och/eller diastoliskt >100 mmHg) trots optimal terapi;
  2. Tidigare hypertonikris eller hyperton encefalopati;
  3. Tidigare intrakraniell eller spinal blödning;
  4. Blödningsdiates, svår koagulopati (utan antikoagulation) eller tumör som omger större kärl;
  5. Hemoptys ≥½ tesked ljusrött blod per episod, strålningsenterit/kolit eller strålningscystit med blödning inom 3 månader före inkludering;
  6. Tecken på fritt intraabdominellt luft;
  7. Allvarligt icke-läkande eller dehiscent sår eller obehandlad fraktur;

  8. Något annat tillstånd som bedöms av undersökaren innebära oacceptabel risk. (17) Interstitiell lungsjukdom, pneumokonios, läkemedelsrelaterad pneumonit eller svårt nedsatt lungfunktion som kan störa detektering eller hantering av misstänkt läkemedelsrelaterad pulmonal toxicitet.

     (18) HIV-positiv; aktiv hepatit B (HBsAg-positiv och HBV-DNA >500 IU/mL, eller över lokal nedre detektionsgräns om >500 IU/mL); aktiv hepatit C (subjekt med positivt HCV-antikropp men HCV-RNA under lokal nedre detektionsgräns är berättigade).

     (19) Känd aktiv tuberkulos; känd aktiv syfilis. (20) Annan aktiv malignitet inom 5 år före informerat samtycke, förutom adekvat behandlade lokaliserade cancerformer (t.ex. basal- eller plattenepitel hudcancer, ytlig urinblåsecancer, duktal carcinoma in situ i bröstet).

     (21) Tidigare allogen hematopoetisk stamcells- eller organtransplantation (hörnhinnetransplantation tillåts).

     (22) Administrering av levande vaccin inom 4 veckor före inkludering. (23) Deltagande i en annan klinisk prövning och mottagande av ett undersökningspreparat inom 4 veckor före inkludering.

     (24) Tidigare substansmissbruk (droger eller alkohol) eller psykiatrisk/neurologisk störning (epilepsi, demens, hepatisk encefalopati etc.) som kan äventyra följsamhet.

     (25) Känd överkänslighet för makromolekylära proteinpreparat, eller kontraindikation/allergi mot någon komponent i QL1706, cisplatin/karboplatin eller paclitaxel.

     (26) Något tillstånd som, enligt undersökarens åsikt, kan öka den studierelaterade risken eller störa tolkningen av resultaten.