QL1706 pluss kjemoterapi som neoadjuvant behandling for lokalt avansert livmorhalskreft: En fase II-studie

Inklusjonskriterier:

• (1) Har gitt skriftlig samtykke etter informasjon (eller samtykke gitt av en nærstående familiemedlem dersom forsøkspersonen ikke er i stand til det) etter full forklaring av studien.

  (2) Kvinne, alder ≥ 18 og ≤ 70 år på datoen for samtykkesignatur. (3) Histologisk bekreftet livmorhalskreft: A. Planocelelulært karsinom, adenokarsinom eller adenosquamous karsinom; B. Tidligere ubehandlet – ingen tidligere kreftbehandling for livmorhalskreft; C. FIGO 2018 stadium IB3 eller IIA2; D. Stadium IIICr uten involvering av nedre tredjedel av vagina og uten parametrial infiltrasjon.

  (4) Minst en målbart lesjon ved CT eller MRI i henhold til RECIST 1.1. Merk: Lesjoner lokalisert i et tidligere strålefelt eller tidligere behandlet med lokal-regional terapi må klassifiseres som ikke-mållesjoner med mindre klar progresjon er dokumentert eller tumorlevedyktighet bekreftes ved biopsi, og ingen annen målbart lesjon eksisterer; i så fall kan lesjonen tjene som en mållesjon.

  (5) Arkivert tumorvev innhentet innen 5 år før inkludering ELLER en nylig innhentet biopsi (≈ 7 ufargede FFPE-objektsglass, minimum 5; preferanse for nylig prøve).

Den biopsierte lesjonen må ikke velges som en RECIST 1.1 mållesjon med mindre ingen annen lokalitet er egnet og biopsien ble utført utenfor screeningsperioden. Hvis en forsøksperson ikke kan tilby de nødvendige objektsglassene og forskeren vurderer ny biopsi som usikker, kan antall objektsglass reduseres etter forskers skjønn.

(6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1. (7) Forventet levetid ≥ 12 uker. (8) Tilstrekkelig funksjon av hovedorganer dokumentert innen 14 dager før randomisering (ingen transfusjon, albumin, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerende faktorer tillatt i denne perioden): Hematologi Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L Trombocytter ≥100 × 10⁹/L Hemoglobin ≥90 g/L Lever Total bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN) ALT og AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser tilstede) Serum albumin ≥30 g/L Nyre Serum kreatinin ≤1,5 × ULN; ELLER hvis >1,5 × ULN, beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Koagulasjon APTT ≤1,5 × ULN PT/INR ≤1,5 × ULN Hjerte Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50% Urinanalyse Teststripe proteinuri <2+ Hvis ≥2+, må 24-timers urinprotein være <1,0 g for å tillate inkludering (9) Kvinner i fruktbar alder må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra samtykkesignatur til 180 dager etter siste studiemedisinadministrasjon og må ikke være gravid eller ammende.

Eksklusjonskriterier:

• (1) Tidligere eksponering for immunterapi, inkludert immun-sjekkpunkt hemmeantistoffer (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immun-sjekkpunkt agonistantistoffer (f.eks. anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), eller cellulær immunterapi.

  (2) Systemisk eller alvorlig infeksjon som krever intravenøse antibiotika i >7 dager innen 2 uker før inkludering, eller uforklarlig feber >38,5 °C påvist under screening eller innen 2 uker før inkludering (feber vurdert av forsker å være tumorrelatert er tillatt).

  (3) Systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller andre immundempende midler (f.eks. syklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid, TNF-α-hemmere) for enhver indikasjon innen 2 uker før inkludering. Topikale, nasale eller inhalerte kortikosteroider er tillatt; systemiske steroider gitt utelukkende som profylakse mot kontrastallergi er også tillatt.

  (4) Behandling med immunmodulerende midler som tymosin, lentinan, interferon eller interleukiner innen 2 uker før inkludering.

  (5) Bruk innen 2 uker før inkludering av aspirin (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, tiklopidin, cilostazol, eller enhver terapeutisk-dose antikoagulant annet enn lavmolekylvekt heparin.

  (6) Bruk av moderne kinesiske urtemedisiner godkjent av NMPA for kreftbehandling innen 2 uker før inkludering.

  (7) Større kirurgi, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før inkludering; eller planlagt elektiv større kirurgi under studien. Lokale invasive prosedyrer (f.eks. kjernebiopsi) innen 1 uke før inkludering er ekskludert, unntatt plassering av vaskulær tilgangsenhet.

  (8) Kreftbehandling (kjemoterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, trans-arteriell kemo-embolisering, etc.) innen 4 uker før inkludering.

  (9) Symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompression ved baseline. Asymptomatiske forsøkspersoner med stabil CNS-sykdom som har fullført tidligere CNS-retter terapi ≥2 uker tidligere og har vært uten kortikosteroider og antikonvulsiva i ≥2 uker kan inkluderes.

  (10) Klinisk signifikant hydronefrose som ikke kan lindres med nefrostomi eller ureteral stenting.

  (11) Tilbakevendende tredjeverds væske (f.eks. pleuravæske eller ascites) som krever gjentatt drenering og vurdert som dårlig kontrollert.

  (12) Aktiv eller potensielt tilbakevendende autoimmun sykdom, unntatt: vitiligo, alopecia, psoriasis eller eksem som ikke krever systemisk behandling; hypotyreose på grunn av autoimmun thyreoiditt på stabil hormonerstatning; eller type 1 diabetes på stabil dose insulin.

  (13) Historie med gastrointestinal eller genitourinær perforasjon/fistel, eller intra-abdominal absces innen 6 måneder før inkludering (forsøkspersoner er kvalifisert hvis den underliggende defekten er kirurgisk korrigert).

  (14) Tarmobstruksjon innen 6 måneder før inkludering (forsøkspersoner med ufullstendig obstruksjon som har løst seg etter behandling kan inkluderes etter forskers skjønn), aktiv intra-abdominal inflammasjon (inkludert, men ikke begrenset til, peptisk ulcus, divertikulitt eller kolitt).

  (15) Klinisk signifikante kardiovaskulære lidelser:

  1. Myokardieinfarkt, ustabil angina, lungeemboli eller annen arteriell/venøs tromboembolisk eller cerebrovaskulær hendelse som krever medisinsk intervensjon innen 6 måneder før inkludering;
  2. NYHA klasse III-IV kongestiv hjerteinsuffisiens;
  3. Alvorlig arytmi som krever medikament;
  4. Gjennomsnittlig QTcF >470 ms på 12-ledd EKG (Fridericia formel) ved screening. (16) Samtidige tilstander som vil øke risikoen for bivirkninger under studien:
  1. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk >100 mmHg) til tross for optimal terapi;
  2. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
  3. Historie med intrakraniell eller spinal blødning;
  4. Blødningsdiatese, alvorlig koagulopati (uten antikoagulasjon) eller tumor som omgir store blodkar;
  5. Hemoptyse ≥½ teskje lysrødt blod per episode, stråleenteritt/kolitt eller strålecystitt med blødning innen 3 måneder før inkludering;
  6. Bevis på fri intra-abdominal luft;
  7. Alvorlig ikke-legende eller dehiscent sår eller ubehandlet brudd;

  8. Enhver annen tilstand vurdert av forsker til å innebære uakseptabel risiko. (17) Interstitiell lunge sykdom, pneumokoniose, medikamentrelatert pneumonitt eller alvorlig nedsatt lungefunksjon som kan forstyrre deteksjon eller håndtering av mistenkt medikamentrelatert pulmonal toksisitet.

     (18) HIV-positiv; aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv og HBV-DNA >500 IU/mL, eller over lokal nedre deteksjonsgrense hvis >500 IU/mL); aktiv hepatitt C (forsøkspersoner med positiv HCV-antistoff men HCV-RNA under lokal nedre deteksjonsgrense er kvalifisert).

     (19) Kjent aktiv tuberkulose; kjent aktiv syfilis. (20) Annen aktiv malignitet innen 5 år før informert samtykke, unntatt tilstrekkelig behandlet lokaliserte kreftformer (f.eks. basal- eller planocelelulær hudkreft, overfladisk blærekreft, ductal carcinoma in situ i brystet).

     (21) Tidligere allogen hematopoietisk stamcelle- eller organtransplantasjon (hornhinnetransplantasjon tillatt).

     (22) Administrasjon av levende vaksine innen 4 uker før inkludering. (23) Deltakelse i en annen klinisk studie og mottak av et undersøkelsesprodukt innen 4 uker før inkludering.

     (24) Historie med substansmisbruk (narkotika eller alkohol) eller psykisk/nevrologisk lidelse (epilepsi, demens, hepatisk encefalopati, etc.) som kan kompromittere compliance.

     (25) Kjent overfølsomhet for makromolekylære proteinpreparater, eller kontraindikasjon/allergi mot enhver komponent av QL1706, cisplatin/karboplatin eller paclitaxel.

     (26) Enhver tilstand som, etter forskers mening, kan øke studie-relatert risiko eller forstyrre tolkning av resultater.