QL1706 Plus Chemoterapie jako Neoadjuvantní Léčba Lokálně Pokročilého Karcinomu Děložního Hrdla: Fáze II Studie

Kritéria pro zařazení:

• (1) Písemný informovaný souhlas (nebo souhlas poskytnutý členem nejbližší rodiny, pokud subjekt není schopen jej poskytnout) po úplném vysvětlení studie.

  (2) Žena ve věku ≥ 18 a ≤ 70 let v den podpisu informovaného souhlasu. (3) Histologicky potvrzený karcinom děložního čípku: A. Spinocelulární karcinom, adenokarcinom nebo adenoskvamózní karcinom; B. Dříve neléčený – bez předchozí protinádorové léčby karcinomu děložního čípku; C. FIGO 2018 stádium IB3 nebo IIA2; D. Stádium IIICr bez postižení dolní třetiny pochvy a bez parametrické infiltrace.

  (4) Minimálně jeden měřitelný léz podle CT nebo MRI dle RECIST 1.1. Poznámka: Léze umístěné v předchozím ozářeném poli nebo dříve léčené lokálně-regionální terapií musí být klasifikovány jako neměřitelné léze, pokud není prokázána jasná progrese nebo životaschopnost nádoru potvrzena biopsií a neexistuje žádná jiná měřitelná léze; v tom případě může léze sloužit jako cílová léze.

  (5) Archivovaná nádorová tkáň získaná do 5 let před zařazením NEBO čerstvě získaná biopsie (≈ 7 neobarvených FFPE sklíček, minimum 5; preference pro nedávný vzorek).

Bioptovaná léze nesmí být vybrána jako cílová léze RECIST 1.1, pokud není vhodné jiné místo a biopsie byla provedena mimo screeningové období. Pokud subjekt nemůže poskytnout požadovaná sklíčka a vyšetřovatel posoudí opakovanou biopsii jako nebezpečnou, může být počet sklíček snížen na základě uvážení vyšetřovatele.

(6) Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. (7) Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů. (8) Přiměřená funkce hlavních orgánů dokumentovaná do 14 dnů před randomizací (během tohoto období není povolena transfuze, albumin, rekombinantní lidský trombopoetin nebo kolonie-stimulující faktory): Hematologie Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l Destičky ≥100 × 10⁹/l Hemoglobin ≥90 g/l Jaterní Celkový bilirubin ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN) ALT a AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN při přítomnosti jaterních metastáz) Sérový albumin ≥30 g/l Ledviny Sérový kreatinin ≤1,5 × ULN; NEBO pokud >1,5 × ULN, vypočtená clearance kreatininu ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault) Koagulace APTT ≤1,5 × ULN PT/INR ≤1,5 × ULN Srdeční Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50% Analýza moči Testovací proužek proteinurie <2+ Pokud ≥2+, 24hodinová bílkovina v moči musí být <1,0 g pro vstup (9) Ženy v reprodukčním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepční metodu od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po posledním podání studijní dávky a nesmí být těhotné ani kojící.

Kritéria pro vyloučení:

• (1) Předchozí expozice jakékoli imunoterapii, včetně inhibičních protilátek imunitních kontrolních bodů (např. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), agonických protilátek imunitních kontrolních bodů (např. anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) nebo buněčné imunoterapie.

  (2) Systémová nebo závažná infekce vyžadující intravenózní antibiotika >7 dnů do 2 týdnů před zařazením, nebo nevysvětlitelná horečka >38,5 °C zjištěná během screeningu nebo do 2 týdnů před zařazením (povolena je horečka, kterou vyšetřovatel posoudí jako související s nádorem).

  (3) Systémové kortikosteroidy (>10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent) nebo jiné imunosupresivní látky (např. cyklofosfamid, azathioprin, metotrexát, thalidomid, inhibitory TNF-α) z jakéhokoli důvodu do 2 týdnů před zařazením. Povoleny jsou topické, nosní nebo inhalační kortikosteroidy; povoleny jsou také systémové steroidy podávané výhradně k profylaxi alergie na kontrast.

  (4) Léčba imunomodulačními látkami jako thymosin, lentinan, interferon nebo interleukiny do 2 týdnů před zařazením.

  (5) Užití do 2 týdnů před zařazením aspirinu (>325 mg/den), klopidogrelu (>75 mg/den), dipyridamolu, tiklopidinu, cilostazolu nebo jakéhokoli terapeutického antikoagulantu kromě nízkomolekulárního heparinu.

  (6) Užití moderních čínských bylinných přípravků schválených NMPA pro protinádorovou léčbu do 2 týdnů před zařazením.

  (7) Hlavní chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů před zařazením; nebo plánovaný elektivní hlavní chirurgický zákrok během studie. Vyloučeny jsou lokální invazivní výkony (např. jádrová biopsie) do 1 týdne před zařazením, kromě umístění cévního přístupového zařízení.

  (8) Protinádorová léčba (chemoterapie, hormonální léčba, cílená terapie, biologická terapie, transarteriální chemoembolizace atd.) do 4 týdnů před zařazením.

  (9) Symptomatické metastázy CNS, leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy v základním stavu. Zařazeni mohou být asymptomatičtí subjekty se stabilním onemocněním CNS, které dokončily jakoukoli předchozí terapii zaměřenou na CNS ≥2 týdny dříve a byly bez kortikosteroidů a antikonvulziv ≥2 týdny.

  (10) Klinicky významná hydronefróza, kterou nelze ulevit nefrostomií nebo ureterálním stentingem.

  (11) Recidivující tekutina ve třetím prostoru (např. pleurální výpotek nebo ascites) vyžadující opakovanou drenáž a posouzená jako špatně kontrolovaná.

  (12) Aktivní nebo potenciálně relabující autoimunitní onemocnění, kromě: vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém nevyžadující systémovou léčbu; hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou na stabilní hormonální substituci; nebo diabetes 1. typu na stabilní dávce inzulinu.

  (13) Anamnéza gastrointestinální nebo genitourinární perforace/fistuly, nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců před zařazením (subjekty jsou způsobilé, pokud byla základní vada chirurgicky korigována).

  (14) Střevní obstrukce do 6 měsíců před zařazením (subjekty s neúplnou obstrukcí, která se po léčbě vyřešila, mohou být zařazeny na základě uvážení vyšetřovatele), aktivní intraabdominální zánět (včetně, ale ne omezeno na peptický vřed, divertikulitidu nebo kolitidu).

  (15) Klinicky významné kardiovaskulární poruchy:

  1. Infarkt myokardu, nestabilní angina, plicní embolie nebo jiná arteriální/venózní tromboembolická nebo cerebrovaskulární příhoda vyžadující lékařský zásah do 6 měsíců před zařazením;
  2. Kongestivní srdeční selhání NYHA třídy III-IV;
  3. Závažná arytmie vyžadující medikaci;
  4. Průměrný QTcF >470 ms na 12svodovém EKG (Fridericiův vzorec) při screeningu. (16) Souběžné stavy, které by zvýšily riziko nežádoucích příhod během studie:
  1. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolická >150 mmHg a/nebo diastolická >100 mmHg) navzdory optimální terapii;
  2. Předchozí hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
  3. Anamnéza intrakraniálního nebo spinálního krvácení;
  4. Krvácivá diatéza, závažná koagulopatie (bez antikoagulace) nebo nádor obklopující hlavní cévy;
  5. Hemoptýza ≥½ čajové lžičky světle červené krve na epizodu, radiační enteritida/kolitida nebo radiační cystitida s krvácením do 3 měsíců před zařazením;
  6. Známky volného intraabdominálního vzduchu;
  7. Závažná nehojící se nebo dehiscentní rána nebo neléčená fraktura;

  8. Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřovatele představuje nepřijatelné riziko. (17) Intersticiální plicní onemocnění, pneumokonióza, léky vyvolaná pneumonitida nebo těžce narušená plicní funkce, která by mohla interferovat s detekcí nebo zvládáním podezření na plicní toxicitu související s lékem.

     (18) HIV-pozitivní; aktivní hepatitida B (HBsAg-pozitivní a HBV-DNA >500 IU/ml, nebo nad místní dolní hranicí detekce, pokud >500 IU/ml); aktivní hepatitida C (subjekty s pozitivní protilátkou proti HCV, ale HCV-RNA pod místní dolní hranicí detekce jsou způsobilé).

     (19) Známá aktivní tuberkulóza; známá aktivní syfilis. (20) Jiný aktivní maligní nádor do 5 let před informovaným souhlasem, kromě adekvátně léčených lokalizovaných karcinomů (např. bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, duktální karcinom in situ prsu).

     (21) Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo orgánů (povolena transplantace rohovky).

     (22) Podání živé vakcíny do 4 týdnů před zařazením. (23) Účast v jiné klinické studii a přijetí zkoumaného přípravku do 4 týdnů před zařazením.

     (24) Anamnéza zneužívání návykových látek (drog nebo alkoholu) nebo psychiatrické/neurologické poruchy (epilepsie, demence, jaterní encefalopatie atd.), které by mohly ohrozit compliance.

     (25) Známá přecitlivělost na makromolekulární proteinové přípravky, nebo kontraindikace/alergie na jakoukoli složku QL1706, cisplatiny/karboplatiny nebo paklitaxelu.

     (26) Jakýkoli stav, který podle názoru vyšetřovatele by mohl zvýšit riziko související se studií nebo interferovat s interpretací výsledků.