QL1706 más quimioterapia como terapia neoadyuvante para el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: un ensayo de fase II

Criterios de inclusión:

• (1) Ha dado su consentimiento informado por escrito (o el consentimiento proporcionado por un familiar directo si la persona no puede hacerlo) después de una explicación completa del estudio.

  (2) Mujer, de edad ≥ 18 y ≤ 70 años en la fecha de firma del consentimiento informado. (3) Cáncer de cuello uterino confirmado histológicamente: A. Carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso; B. No tratado previamente, sin terapia anticancerosa previa para cáncer de cuello uterino; C. Estadio IB3 o IIA2 según FIGO 2018; D. Estadio IIICr sin afectación del tercio inferior de la vagina y sin infiltración paramétrica.

  (4) Al menos una lesión medible por TC o RM según RECIST 1.1. Nota: Las lesiones situadas en un campo de radiación previo o tratadas previamente con terapia locorregional deben clasificarse como lesiones no diana, a menos que se documente progresión clara o se confirme la viabilidad tumoral mediante biopsia, y no exista otra lesión medible; en ese caso, la lesión puede servir como lesión diana.

  (5) Tejido tumoral archivado obtenido dentro de los 5 años antes de la inscripción O una biopsia recién obtenida (≈ 7 portas sin teñir de FFPE, mínimo 5; preferencia por muestra reciente).

La lesión biopsiada no debe seleccionarse como lesión diana RECIST 1.1 a menos que no haya otro sitio adecuado y la biopsia se realizó fuera del período de cribado. Si una persona no puede proporcionar los portas requeridos y el investigador juzga que la rebiopsia es insegura, el número de portas puede reducirse a discreción del investigador.

(6) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1. (7) Esperanza de vida ≥ 12 semanas. (8) Función adecuada de los órganos principales documentada dentro de los 14 días antes de la aleatorización (no se permiten transfusiones, albúmina, trombopoyetina humana recombinante o factores estimulantes de colonias durante este período): Hematología Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L Plaquetas ≥100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥90 g/L Hepático Bilirrubina total ≤1.5 × límite superior de lo normal (LSN) ALT y AST ≤2.5 × LSN (≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas) Albúmina sérica ≥30 g/L Renal Creatinina sérica ≤1.5 × LSN; O si >1.5 × LSN, aclaramiento de creatinina calculado ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Coagulación APTT ≤1.5 × LSN TP/INR ≤1.5 × LSN Cardíaco Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% Análisis de orina Proteinuria por tira reactiva <2+ Si ≥2+, la proteína en orina de 24 horas debe ser <1.0 g para permitir la entrada (9) Las mujeres con potencial de procrear deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la firma del consentimiento informado hasta 180 días después de la última administración de la dosis del estudio y no deben estar embarazadas o lactando.

Criterios de exclusión:

• (1) Exposición previa a cualquier inmunoterapia, incluidos anticuerpos inhibidores de puntos de control inmunitario (p. ej., anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), anticuerpos agonistas de puntos de control inmunitario (p. ej., anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) o inmunoterapia celular.

  (2) Infección sistémica o grave que requiera antibióticos intravenosos durante >7 días dentro de las 2 semanas antes de la inscripción, o fiebre inexplicable >38.5 °C detectada durante el cribado o dentro de las 2 semanas previas a la inscripción (se permite fiebre que el investigador juzgue relacionada con el tumor).

  (3) Corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros agentes inmunosupresores (p. ej., ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, inhibidores de TNF-α) por cualquier indicación dentro de las 2 semanas antes de la inscripción. Se permiten corticosteroides tópicos, nasales o inhalados; también se permiten esteroides sistémicos administrados únicamente para profilaxis de alergia al contraste.

  (4) Tratamiento con agentes inmunomoduladores como timosina, lentinano, interferón o interleucinas dentro de las 2 semanas antes de la inscripción.

  (5) Uso dentro de las 2 semanas antes de la inscripción de ácido acetilsalicílico (>325 mg/día), clopidogrel (>75 mg/día), dipiridamol, ticlopidina, cilostazol o cualquier anticoagulante en dosis terapéutica distinto de la heparina de bajo peso molecular.

  (6) Uso de preparaciones herbales chinas modernas aprobadas por la NMPA para terapia anticancerosa dentro de las 2 semanas antes de la inscripción.

  (7) Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas antes de la inscripción; o cirugía mayor electiva planificada durante el estudio. Se excluyen procedimientos invasivos locales (p. ej., biopsia central) dentro de 1 semana antes de la inscripción, excepto colocación de dispositivo de acceso vascular.

  (8) Terapia anticancerosa (quimioterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, quimioembolización arterial transarterial, etc.) dentro de las 4 semanas antes de la inscripción.

  (9) Metástasis del SNC sintomáticas, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal al inicio. Pueden inscribirse personas asintomáticas con enfermedad del SNC estable que hayan completado cualquier terapia previa dirigida al SNC ≥2 semanas antes y hayan suspendido corticosteroides y anticonvulsivos durante ≥2 semanas.

  (10) Hidronefrosis clínicamente significativa que no pueda aliviarse mediante nefrostomía o colocación de stent ureteral.

  (11) Líquido en tercer espacio recurrente (p. ej., derrame pleural o ascitis) que requiera drenaje repetido y se considere mal controlado.

  (12) Enfermedad autoinmune activa o con potencial de recaída, excepto: vitíligo, alopecia, psoriasis o eccema que no requiera terapia sistémica; hipotiroidismo por tiroiditis autoinmune con terapia hormonal estable; o diabetes tipo 1 con dosis estable de insulina.

  (13) Antecedentes de perforación/fístula gastrointestinal o genitourinaria, o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la inscripción (las personas son elegibles si el defecto subyacente se ha corregido quirúrgicamente).

  (14) Obstrucción intestinal dentro de los 6 meses antes de la inscripción (pueden inscribirse personas con obstrucción incompleta que se haya resuelto después del tratamiento a discreción del investigador), inflamación intraabdominal activa (incluida, entre otras, úlcera péptica, diverticulitis o colitis).

  (15) Trastornos cardiovasculares clínicamente significativos:

  1. Infarto de miocardio, angina inestable, embolia pulmonar u otro evento tromboembólico arterial/venoso o cerebrovascular que requiera intervención médica dentro de los 6 meses antes de la inscripción;
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la NYHA;
  3. Arritmia grave que requiera medicación;
  4. QTCF medio >470 ms en ECG de 12 derivadas (fórmula de Fridericia) en el cribado. (16) Afecciones coexistentes que aumentarían el riesgo de eventos adversos durante el estudio:
  1. Hipertensión mal controlada (sistólica >150 mmHg y/o diastólica >100 mmHg) a pesar de terapia óptima;
  2. Crisis hipertensiva previa o encefalopatía hipertensiva;
  3. Antecedentes de hemorragia intracraneal o espinal;
  4. Diátesis hemorrágica, coagulopatía grave (sin anticoagulación) o tumor que rodea vasos mayores;
  5. Hemoptisis ≥½ cucharadita de sangre roja brillante por episodio, enteritis/colitis por radiación o cistitis por radiación con sangrado dentro de los 3 meses antes de la inscripción;
  6. Evidencia de aire libre intraabdominal;
  7. Herida grave no cicatrizada o dehiscente o fractura no tratada;

  8. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, confiera un riesgo inaceptable. (17) Enfermedad pulmonar intersticial, neumoconiosis, neumonitis relacionada con fármacos o función pulmonar gravemente deteriorada que pueda interferir con la detección o manejo de la toxicidad pulmonar sospechada relacionada con fármacos.

     (18) Positivo para VIH; hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB >500 UI/mL, o por encima del límite inferior de detección local si >500 UI/mL); hepatitis C activa (las personas con anticuerpos contra el VHC positivos pero ARN-VHC por debajo del límite inferior de detección local son elegibles).

     (19) Tuberculosis activa conocida; sífilis activa conocida. (20) Otro tumor maligno activo dentro de los 5 años antes del consentimiento informado, excepto cánceres localizados adecuadamente tratados (p. ej., cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma ductal in situ de mama).

     (21) Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas u órgano previo (se permite trasplante de córnea).

     (22) Administración de vacuna viva dentro de las 4 semanas antes de la inscripción. (23) Participación en otro ensayo clínico y recepción de un producto en investigación dentro de las 4 semanas antes de la inscripción.

     (24) Antecedentes de abuso de sustancias (drogas o alcohol) o trastorno psiquiátrico/neurológico (epilepsia, demencia, encefalopatía hepática, etc.) que pueda comprometer el cumplimiento.

     (25) Hipersensibilidad conocida a preparaciones de proteínas macromoleculares, o contraindicación/alergia a cualquier componente de QL1706, cisplatino/carboplatino o paclitaxel.

     (26) Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo relacionado con el estudio o interferir con la interpretación de los resultados.