QL1706 Mais Quimioterapia como Terapia Neoadjuvante para Cancro do Colo do Útero Localmente Avançado: Um Estudo de Fase II

Critérios de Inclusão:

• (1) Deu consentimento informado por escrito (ou consentimento fornecido por um familiar direto se a pessoa não for capaz de o fazer) após explicação completa do estudo.

  (2) Sexo feminino, idade ≥ 18 e ≤ 70 anos na data da assinatura do consentimento informado. (3) Cancro do colo do útero confirmado histologicamente: A. Carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma ou carcinoma adenosquamoso; B. Não tratado previamente — sem terapia anti-cancro anterior para cancro do colo do útero; C. Estádio FIGO 2018 IB3 ou IIA2; D. Estádio IIICr sem envolvimento do terço inferior da vagina e sem infiltração paramétrica.

  (4) Pelo menos uma lesão mensurável por TC ou RM de acordo com RECIST 1.1. Nota: Lesões situadas num campo de radiação prévio ou tratadas previamente por terapia local-regional devem ser classificadas como lesões não-alvo, a menos que seja documentada progressão clara ou viabilidade tumoral confirmada por biópsia, e não exista outra lesão mensurável; nesse caso, a lesão pode servir como lesão alvo.

  (5) Tecido tumoral arquivado obtido nos 5 anos anteriores à inscrição OU biópsia recentemente obtida (≈ 7 lâminas de FFPE não coradas, mínimo 5; preferência por amostra recente).

A lesão biopsiada não deve ser selecionada como lesão alvo RECIST 1.1, a menos que nenhum outro local seja adequado e a biópsia tenha sido realizada fora do período de rastreio. Se uma pessoa não puder fornecer as lâminas necessárias e o investigador considerar que nova biópsia é insegura, o número de lâminas pode ser reduzido a critério do investigador.

(6) Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. (7) Esperança de vida ≥ 12 semanas. (8) Função adequada dos principais órgãos documentada nos 14 dias anteriores à randomização (não é permitida transfusão, albumina, trombopoietina humana recombinante ou fatores estimuladores de colónias durante este período): Hematologia Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.5 × 10⁹/L Plaquetas ≥100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥90 g/L Hepático Bilirrubina total ≤1.5 × limite superior do normal (LSN) ALT e AST ≤2.5 × LSN (≤5 × LSN se houver metástases hepáticas) Albumina sérica ≥30 g/L Renal Creatinina sérica ≤1.5 × LSN; OU se >1.5 × LSN, depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Coagulação TTPa ≤1.5 × LSN TP/INR ≤1.5 × LSN Cardíaco Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% Análise urinária Proteinúria por tira <2+ Se ≥2+, proteína urinária de 24 horas deve ser <1.0 g para permitir entrada (9) Mulheres com potencial de engravidar devem usar um método contracetivo altamente eficaz desde a assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última administração da dose do estudo e não devem estar grávidas ou a amamentar.

Critérios de Exclusão:

• (1) Exposição prévia a qualquer imunoterapia, incluindo anticorpos inibidores de pontos de controlo imunitário (ex., anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), anticorpos agonistas de pontos de controlo imunitário (ex., anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) ou imunoterapia celular.

  (2) Infeção sistémica ou grave que requeira antibióticos intravenosos por >7 dias nas 2 semanas anteriores à inscrição, ou febre inexplicada >38.5 °C detetada durante o rastreio ou nas 2 semanas anteriores à inscrição (febre considerada pelo investigador como relacionada com tumor é permitida).

  (3) Corticosteroides sistémicos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores (ex., ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, inibidores de TNF-α) por qualquer indicação nas 2 semanas anteriores à inscrição. Corticosteroides tópicos, nasais ou inalados são permitidos; esteroides sistémicos administrados apenas para profilaxia de alergia ao contraste também são permitidos.

  (4) Tratamento com agentes imunomoduladores como timosina, lentinano, interferão ou interleucinas nas 2 semanas anteriores à inscrição.

  (5) Uso nas 2 semanas anteriores à inscrição de aspirina (>325 mg/dia), clopidogrel (>75 mg/dia), dipiridamol, ticlopidina, cilostazol ou qualquer anticoagulante em dose terapêutica além de heparina de baixo peso molecular.

  (6) Uso de preparações fitoterapêuticas chinesas modernas aprovadas pela NMPA para terapia anti-cancro nas 2 semanas anteriores à inscrição.

  (7) Cirurgia maior, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nas 4 semanas anteriores à inscrição; ou cirurgia eletiva maior planeada durante o estudo. Procedimentos invasivos locais (ex., biópsia central) na semana anterior à inscrição são excluídos, exceto colocação de dispositivo de acesso vascular.

  (8) Terapia anti-cancro (quimioterapia, terapia endócrina, terapia dirigida, terapia biológica, quimio-embolização transarterial, etc.) nas 4 semanas anteriores à inscrição.

  (9) Metástases sintomáticas do SNC, doença leptomeníngea ou compressão da medula espinal na linha de base. Indivíduos assintomáticos com doença estável do SNC que tenham concluído qualquer terapia dirigida ao SNC ≥2 semanas antes e tenham interrompido corticosteroides e anticonvulsivantes por ≥2 semanas podem ser inscritos.

  (10) Hidronefrose clinicamente significativa que não possa ser aliviada por nefrostomia ou colocação de stent ureteral.

  (11) Fluido de terceiro espaço recorrente (ex., derrame pleural ou ascite) que requeira drenagem repetida e seja considerado mal controlado.

  (12) Doença autoimune ativa ou potencialmente recidivante, exceto: vitiligo, alopecia, psoríase ou eczema que não requeira terapia sistémica; hipotiroidismo por tiroidite autoimune em terapia de reposição hormonal estável; ou diabetes tipo 1 em dose estável de insulina.

  (13) História de perfuração/fístula gastrointestinal ou geniturinária, ou abcesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inscrição (indivíduos são elegíveis se o defeito subjacente tiver sido corrigido cirurgicamente).

  (14) Obstrução intestinal nos 6 meses anteriores à inscrição (indivíduos com obstrução incompleta que tenha resolvido após tratamento podem ser inscritos a critério do investigador), inflamação intra-abdominal ativa (incluindo mas não limitada a úlcera péptica, diverticulite ou colite).

  (15) Distúrbios cardiovasculares clinicamente significativos:

  1. Enfarte do miocárdio, angina instável, embolia pulmonar ou outro evento trombo-embólico arterial/venoso ou cerebrovascular que requeira intervenção médica nos 6 meses anteriores à inscrição;
  2. Insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da NYHA;
  3. Arritmia grave que requeira medicação;
  4. QTCF médio >470 ms no ECG de 12 derivações (fórmula de Fridericia) no rastreio. (16) Condições coexistentes que aumentariam o risco de eventos adversos durante o estudo:
  1. Hipertensão mal controlada (sistólica >150 mmHg e/ou diastólica >100 mmHg) apesar de terapia ótima;
  2. Crise hipertensiva prévia ou encefalopatia hipertensiva;
  3. História de hemorragia intracraniana ou espinal;
  4. Diátese hemorrágica, coagulopatia grave (sem anticoagulação) ou tumor envolvendo grandes vasos;
  5. Hemoptise ≥½ colher de chá de sangue vermelho vivo por episódio, enterite/colite por radiação ou cistite por radiação com hemorragia nos 3 meses anteriores à inscrição;
  6. Evidência de ar livre intra-abdominal;
  7. Ferida grave não cicatrizada ou deiscência ou fratura não tratada;

  8. Qualquer outra condição considerada pelo investigador como conferindo risco inaceitável. (17) Doença pulmonar intersticial, pneumoconiose, pneumonite relacionada com fármacos ou função pulmonar gravemente comprometida que possa interferir com deteção ou gestão de toxicidade pulmonar suspeita relacionada com fármaco.

     (18) VIH positivo; hepatite B ativa (HBsAg positivo e DNA-VHB >500 UI/mL, ou acima do limite inferior de deteção local se >500 UI/mL); hepatite C ativa (indivíduos com anticorpo VHC positivo mas RNA-VHC abaixo do limite inferior de deteção local são elegíveis).

     (19) Tuberculose ativa conhecida; sífilis ativa conhecida. (20) Outra neoplasia maligna ativa nos 5 anos anteriores ao consentimento informado, exceto cancros localizados adequadamente tratados (ex., cancro da pele de células basais ou escamosas, cancro da bexiga superficial, carcinoma ductal in situ da mama).

     (21) Transplante prévio de células estaminais hematopoiéticas ou órgão alogénico (transplante de córnea permitido).

     (22) Administração de vacina viva nas 4 semanas anteriores à inscrição. (23) Participação noutro ensaio clínico e receção de produto investigacional nas 4 semanas anteriores à inscrição.

     (24) História de abuso de substâncias (drogas ou álcool) ou perturbação psiquiátrica/neurológica (epilepsia, demência, encefalopatia hepática, etc.) que possa comprometer a adesão.

     (25) Hipersensibilidade conhecida a preparações proteicas macromoleculares, ou contraindicação/alergia a qualquer componente do QL1706, cisplatina/carboplatina ou paclitaxel.

     (26) Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco relacionado com o estudo ou interferir com a interpretação dos resultados.