QL1706 плюс химиотерапия в качестве неоадъювантной терапии при местно-распространенном раке шейки матки: исследование II фазы

Критерии включения:

• (1) Предоставила письменное информированное согласие (или согласие, предоставленное ближайшим родственником, если субъект не может этого сделать) после полного разъяснения исследования.

  (2) Женский пол, возраст ≥ 18 и ≤ 70 лет на дату подписания информированного согласия. (3) Гистологически подтверждённый рак шейки матки: A. Плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома или аденосквамозная карцинома; B. Ранее не леченный — отсутствие предшествующей противоопухолевой терапии по поводу рака шейки матки; C. Стадия по FIGO 2018 IB3 или IIA2; D. Стадия IIICr без вовлечения нижней трети влагалища и без инфильтрации параметрия.

  (4) По крайней мере одно измеримое поражение по КТ или МРТ согласно RECIST 1.1. Примечание: Поражения, расположенные в зоне предшествующего облучения или ранее подвергнутые локально-регионарной терапии, должны быть классифицированы как нецелевые, если не задокументирован явный прогресс или не подтверждена жизнеспособность опухоли биопсией, и не существует другого измеримого поражения; в этом случае поражение может служить целевым.

  (5) Архивный образец опухолевой ткани, полученный в течение 5 лет до включения, ИЛИ свежеполученная биопсия (≈ 7 неокрашенных срезов ФФПЭ, минимум 5; предпочтительнее недавний образец).

Биопсированное поражение не должно выбираться в качестве целевого по RECIST 1.1, если только нет другого подходящего участка и биопсия была выполнена вне периода скрининга. Если субъект не может предоставить требуемые срезы, и исследователь считает повторную биопсию небезопасной, количество срезов может быть уменьшено по усмотрению исследователя.

(6) Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. (7) Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель. (8) Адекватная функция основных органов, документированная в течение 14 дней до рандомизации (в этот период не допускается переливание, введение альбумина, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина или колониестимулирующих факторов): Гематология Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 10⁹/л Тромбоциты ≥100 × 10⁹/л Гемоглобин ≥90 г/л Печёночная Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени) Сывороточный альбумин ≥30 г/л Почечная Сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН; ИЛИ если >1,5 × ВГН, рассчитанный клиренс креатинина ≥60 мл/мин (Кокрофта-Голта) Коагуляция АЧТВ ≤1,5 × ВГН ПТ/МНО ≤1,5 × ВГН Сердечная Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% Анализ мочи Белок по тест-полоске <2+ Если ≥2+, суточная протеинурия должна быть <1,0 г для допуска (9) Женщины детородного потенциала должны использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента подписания информированного согласия до 180 дней после введения последней дозы исследования и не должны быть беременны или кормить грудью.

Критерии исключения:

• (1) Предшествующее воздействие любой иммунотерапии, включая антитела, ингибирующие иммунные контрольные точки (например, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4), агонистические антитела к иммунным контрольным точкам (например, анти-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) или клеточную иммунотерапию.

  (2) Системная или тяжёлая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков >7 дней в течение 2 недель до включения, или необъяснимая лихорадка >38,5 °C, выявленная во время скрининга или в течение 2 недель до включения (разрешена лихорадка, которую исследователь считает связанной с опухолью).

  (3) Системные кортикостероиды (>10 мг/день преднизона или эквивалент) или другие иммуносупрессивные средства (например, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид, ингибиторы TNF-α) по любому показанию в течение 2 недель до включения. Разрешены топические, назальные или ингаляционные кортикостероиды; также разрешены системные стероиды, назначенные исключительно для профилактики аллергии на контраст.

  (4) Лечение иммуномодулирующими средствами, такими как тимозин, лентинан, интерферон или интерлейкины, в течение 2 недель до включения.

  (5) Применение в течение 2 недель до включения аспирина (>325 мг/день), клопидогрела (>75 мг/день), дипиридамола, тиклопидина, цилостазола или любого терапевтического антикоагулянта, кроме низкомолекулярного гепарина.

  (6) Использование современных препаратов китайской фитотерапии, одобренных NMPA для противоопухолевой терапии, в течение 2 недель до включения.

  (7) Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или значительная травма в течение 4 недель до включения; или запланированная плановая обширная операция во время исследования. Исключаются локальные инвазивные процедуры (например, кор-биопсия) в течение 1 недели до включения, за исключением установки сосудистого доступа.

  (8) Противоопухолевая терапия (химиотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, трансартериальная хемоэмболизация и т.д.) в течение 4 недель до включения.

  (9) Симптомные метастазы в ЦНС, лептоменингеальная болезнь или компрессия спинного мозга на исходном уровне. Могут быть включены бессимптомные субъекты со стабильным заболеванием ЦНС, завершившие любую предшествующую терапию, направленную на ЦНС, ≥2 недель назад и не принимавшие кортикостероиды и противосудорожные препараты ≥2 недель.

  (10) Клинически значимая гидронефроз, который не может быть устранён нефростомией или стентированием мочеточника.

  (11) Рецидивирующая жидкость в третьем пространстве (например, плевральный выпот или асцит), требующая повторных дренирований и признанная плохо контролируемой.

  (12) Активное или потенциально рецидивирующее аутоиммунное заболевание, за исключением: витилиго, алопеции, псориаза или экземы, не требующих системной терапии; гипотиреоза вследствие аутоиммунного тиреоидита на стабильной гормонозаместительной терапии; или сахарного диабета 1 типа на стабильной дозе инсулина.

  (13) Анамнез перфорации/свища желудочно-кишечного или мочеполового тракта, или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до включения (субъекты имеют право на участие, если основной дефект был хирургически устранён).

  (14) Кишечная непроходимость в течение 6 месяцев до включения (субъекты с неполной непроходимостью, разрешившейся после лечения, могут быть включены по усмотрению исследователя), активное внутрибрюшное воспаление (включая, но не ограничиваясь, язвенную болезнь, дивертикулит или колит).

  (15) Клинически значимые сердечно-сосудистые нарушения:

  1. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тромбоэмболия лёгочной артерии или другое артериальное/венозное тромбоэмболическое или цереброваскулярное событие, потребовавшее медицинского вмешательства в течение 6 месяцев до включения;
  2. Застойная сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA;
  3. Серьёзная аритмия, требующая медикаментозного лечения;
  4. Среднее значение QTcF >470 мс на 12-канальной ЭКГ (формула Фридеричи) при скрининге. (16) Сопутствующие состояния, которые могут повысить риск нежелательных явлений во время исследования:
  1. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое >150 мм рт. ст. и/или диастолическое >100 мм рт. ст.) несмотря на оптимальную терапию;
  2. Предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия;
  3. Анамнез внутричерепного или спинального кровоизлияния;
  4. Диатез кровоточивости, тяжёлая коагулопатия (без антикоагулянтов) или опухоль, охватывающая магистральные сосуды;
  5. Кровохарканье ≥½ чайной ложки ярко-красной крови за эпизод, лучевой энтерит/колит или лучевой цистит с кровотечением в течение 3 месяцев до включения;
  6. Признаки свободного воздуха в брюшной полости;
  7. Серьёзная незаживающая или расходящаяся рана или нелеченый перелом;

  8. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск. (17) Интерстициальная болезнь лёгких, пневмокониоз, лекарственно-индуцированный пневмонит или значительно нарушенная функция лёгких, которые могут помешать выявлению или ведению подозреваемой лекарственно-индуцированной лёгочной токсичности.

     (18) ВИЧ-положительный статус; активный гепатит B (HBsAg-положительный и ДНК HBV >500 МЕ/мл, или выше местного нижнего предела обнаружения, если >500 МЕ/мл); активный гепатит C (субъекты с положительными антителами к HCV, но РНК HCV ниже местного нижнего предела обнаружения, имеют право на участие).

     (19) Известный активный туберкулёз; известный активный сифилис. (20) Другая активная злокачественная опухоль в течение 5 лет до информированного согласия, за исключением адекватно пролеченных локализованных раков (например, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, протоковая карцинома in situ молочной железы).

     (21) Предшествующая трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток или органов (разрешена трансплантация роговицы).

     (22) Введение живой вакцины в течение 4 недель до включения. (23) Участие в другом клиническом исследовании и получение исследуемого продукта в течение 4 недель до включения.

     (24) Анамнез злоупотребления психоактивными веществами (наркотики или алкоголь) или психического/неврологического расстройства (эпилепсия, деменция, печёночная энцефалопатия и т.д.), которое может нарушить комплаенс.

     (25) Известная гиперчувствительность к макромолекулярным белковым препаратам или противопоказание/аллергия к любому компоненту QL1706, цисплатина/карбоплатина или паклитаксела.

     (26) Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может повысить риск, связанный с исследованием, или помешать интерпретации результатов.