QL1706 più Chemioterapia come Terapia Neoadiuvante per il Carcinoma Cervicale Localmente Avanzato: Uno Studio di Fase II

Criteri di inclusione:

• (1) Ha dato il consenso informato scritto (o il consenso fornito da un familiare stretto se il soggetto non è in grado di farlo) dopo una spiegazione completa dello studio.

  (2) Sesso femminile, età ≥ 18 e ≤ 70 anni alla data della firma del consenso informato. (3) Cancro della cervice uterina confermato istologicamente: A. Carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso; B. Non precedentemente trattato – nessuna terapia antitumorale precedente per il cancro della cervice; C. Stadio FIGO 2018 IB3 o IIA2; D. Stadio IIICr senza coinvolgimento del terzo inferiore della vagina e senza infiltrazione parametriale.

  (4) Almeno una lesione misurabile mediante TC o RM secondo RECIST 1.1. Nota: Le lesioni situate in un campo di radioterapia precedente o precedentemente trattate con terapia locale-regionale devono essere classificate come lesioni non target a meno che non sia documentata una chiara progressione o la vitalità del tumore sia confermata da biopsia, e non esista altra lesione misurabile; in tal caso la lesione può fungere da lesione target.

  (5) Tessuto tumorale archiviale ottenuto entro 5 anni prima dell'arruolamento OPPURE una biopsia appena ottenuta (≈ 7 vetrini FFPE non colorati, minimo 5; preferenza per campione recente).

La lesione bioptata non deve essere selezionata come lesione target RECIST 1.1 a meno che non vi sia alcun altro sito idoneo e la biopsia sia stata eseguita al di fuori del periodo di screening. Se un soggetto non può fornire i vetrini richiesti e lo sperimentatore giudica la ribiopsia non sicura, il numero di vetrini può essere ridotto a discrezione dello sperimentatore.

(6) Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1. (7) Aspettativa di vita ≥ 12 settimane. (8) Funzione adeguata degli organi principali documentata entro 14 giorni prima della randomizzazione (nessuna trasfusione, albumina, trombopoietina umana ricombinante o fattori stimolanti le colonie consentiti durante questo periodo): Ematologia Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L Piastrine ≥100 × 10⁹/L Emoglobina ≥90 g/L Epatica Bilirubina totale ≤1,5 × limite superiore del normale (ULN) ALT e AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN se presenti metastasi epatiche) Albumina sierica ≥30 g/L Renale Creatinina sierica ≤1,5 × ULN; OPPURE se >1,5 × ULN, clearance della creatinina calcolata ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Coagulazione APTT ≤1,5 × ULN PT/INR ≤1,5 × ULN Cardiaco Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% Analisi delle urine Proteinuria con striscia reattiva <2+ Se ≥2+, la proteina urinaria delle 24 ore deve essere <1,0 g per consentire l'ingresso (9) Donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dalla firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima somministrazione della dose dello studio e non devono essere in gravidanza o allattamento.

Criteri di esclusione:

• (1) Precedente esposizione a qualsiasi immunoterapia, inclusi anticorpi inibitori dei checkpoint immunitari (es. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), anticorpi agonisti dei checkpoint immunitari (es. anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) o immunoterapia cellulare.

  (2) Infezione sistemica o grave che richiede antibiotici per via endovenosa per >7 giorni entro 2 settimane prima dell'arruolamento, o febbre inspiegata >38,5 °C rilevata durante lo screening o entro 2 settimane prima dell'arruolamento (è consentita la febbre giudicata dallo sperimentatore correlata al tumore).

  (3) Corticosteroidi sistemici (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri agenti immunosoppressori (es. ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, inibitori del TNF-α) per qualsiasi indicazione entro 2 settimane prima dell'arruolamento. Sono consentiti corticosteroidi topici, nasali o inalatori; sono permessi anche steroidi sistemici somministrati esclusivamente per la profilassi dell'allergia al mezzo di contrasto.

  (4) Trattamento con agenti immunomodulatori come timosina, lentinano, interferone o interleuchine entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

  (5) Uso entro 2 settimane prima dell'arruolamento di aspirina (>325 mg/giorno), clopidogrel (>75 mg/giorno), dipiridamolo, ticlopidina, cilostazolo o qualsiasi anticoagulante a dose terapeutica diverso dall'eparina a basso peso molecolare.

  (6) Uso di preparati erboristici cinesi moderni approvati da NMPA per la terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

  (7) Chirurgia maggiore, biopsia aperta o trauma significativo entro 4 settimane prima dell'arruolamento; o chirurgia maggiore elettiva programmata durante lo studio. Sono escluse procedure invasive locali (es. biopsia core) entro 1 settimana prima dell'arruolamento, tranne il posizionamento di dispositivi di accesso vascolare.

  (8) Terapia antitumorale (chemioterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, chemioembolizzazione transarteriale, ecc.) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.

  (9) Metastasi CNS sintomatiche, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale al basale. Possono essere arruolati soggetti asintomatici con malattia CNS stabile che hanno completato qualsiasi precedente terapia diretta al CNS ≥2 settimane prima e sono senza corticosteroidi e anticonvulsivanti per ≥2 settimane.

  (10) Idronefrosi clinicamente significativa che non può essere alleviata da nefrostomia o stent ureterale.

  (11) Liquido ricorrente nel terzo spazio (es. versamento pleurico o ascite) che richiede ripetuti drenaggi e giudicato scarsamente controllato.

  (12) Malattia autoimmune attiva o potenzialmente recidivante, eccetto: vitiligine, alopecia, psoriasi o eczema che non richiedono terapia sistemica; ipotiroidismo da tiroidite autoimmune in terapia ormonale sostitutiva stabile; o diabete di tipo 1 in terapia insulinica a dose stabile.

  (13) Anamnesi di perforazione/fistola gastrointestinale o genitourinaria, o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'arruolamento (i soggetti sono eleggibili se il difetto sottostante è stato corretto chirurgicamente).

  (14) Ostruzione intestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento (i soggetti con ostruzione incompleta risolta dopo il trattamento possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore), infiammazione intra-addominale attiva (inclusa ma non limitata a ulcera peptica, diverticolite o colite).

  (15) Disturbi cardiovascolari clinicamente significativi:

  1. Infarto miocardico, angina instabile, embolia polmonare o altro evento tromboembolico arterioso/venoso o cerebrovascolare che richiede intervento medico entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
  2. Insufficienza cardiaca congestizia NYHA classe III-IV;
  3. Aritmia grave che richiede farmaci;
  4. QTcF medio >470 ms all'ECG a 12 derivazioni (formula di Fridericia) allo screening. (16) Condizioni coesistenti che aumenterebbero il rischio di eventi avversi durante lo studio:
  1. Ipertensione scarsamente controllata (sistolica >150 mmHg e/o diastolica >100 mmHg) nonostante terapia ottimale;
  2. Precedente crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
  3. Anamnesi di emorragia intracranica o spinale;
  4. Diatesi emorragica, coagulopatia grave (senza anticoagulanti) o tumore che avvolge vasi maggiori;
  5. Emottisi ≥½ cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio, enterite/colite da radiazioni o cistite da radiazioni con sanguinamento entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
  6. Evidenza di aria intra-addominale libera;
  7. Ferita grave non guarita o deiscente o frattura non trattata;

  8. Qualsiasi altra condizione giudicata dallo sperimentatore come rischio inaccettabile. (17) Malattia polmonare interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da farmaci o funzione polmonare gravemente compromessa che potrebbe interferire con il rilevamento o la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.

     (18) HIV-positivo; epatite B attiva (HBsAg-positivo e HBV-DNA >500 UI/mL, o superiore al limite inferiore di rilevamento locale se >500 UI/mL); epatite C attiva (soggetti con anticorpi HCV positivi ma HCV-RNA inferiore al limite inferiore di rilevamento locale sono eleggibili).

     (19) Tubercolosi attiva nota; sifilide attiva nota. (20) Altro tumore maligno attivo entro 5 anni prima del consenso informato, eccetto tumori localizzati adeguatamente trattati (es. carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma duttale in situ della mammella).

     (21) Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto d'organo (è consentito il trapianto di cornea).

     (22) Somministrazione di vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento. (23) Partecipazione a un altro studio clinico e ricezione di un prodotto sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento.

     (24) Anamnesi di abuso di sostanze (droghe o alcol) o disturbo psichiatrico/neurologico (epilessia, demenza, encefalopatia epatica, ecc.) che potrebbe compromettere l'aderenza.

     (25) Ipersensibilità nota a preparati proteici macromolecolari, o controindicazione/allergia a qualsiasi componente di QL1706, cisplatino/carboplatino o paclitaxel.

     (26) Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio correlato allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati.