QL1706 plus Chemotherapie als neoadjuvante Therapie bei lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs: Eine Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

• (1) Hat nach vollständiger Aufklärung über die Studie eine schriftliche Einwilligungserklärung (oder Einwilligung durch ein nahes Familienmitglied, wenn die Probandin dazu nicht in der Lage ist) gegeben.

  (2) Weiblich, Alter ≥ 18 und ≤ 70 Jahre am Datum der Unterschrift der Einwilligungserklärung. (3) Histologisch bestätigtes Zervixkarzinom: A. Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder adenosquamöses Karzinom; B. Zuvor unbehandelt – keine vorherige Antikrebstherapie für Zervixkarzinom; C. FIGO 2018 Stadium IB3 oder IIA2; D. Stadium IIICr ohne Beteiligung des unteren Drittels der Vagina und ohne parametrane Infiltration.

  (4) Mindestens eine messbare Läsion mittels CT oder MRT gemäß RECIST 1.1. Hinweis: Läsionen, die in einem früheren Bestrahlungsfeld liegen oder zuvor durch lokale regionale Therapie behandelt wurden, müssen als Nicht-Zielläsionen klassifiziert werden, es sei denn, eine klare Progression ist dokumentiert oder die Tumorvitalität ist durch Biopsie bestätigt, und keine andere messbare Läsion existiert; in diesem Fall kann die Läsion als Zielläsion dienen.

  (5) Archiviertes Tumorgewebe, das innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung gewonnen wurde ODER eine frisch entnommene Biopsie (≈ 7 ungefärbte FFPE-Schnitte, mindestens 5; bevorzugt wird eine kürzliche Probe).

Die biopsierte Läsion darf nicht als RECIST 1.1-Zielläsion ausgewählt werden, es sei denn, keine andere Stelle ist geeignet und die Biopsie wurde außerhalb des Screening-Zeitraums durchgeführt. Wenn eine Probandin die erforderlichen Schnitte nicht bereitstellen kann und der Prüfer eine erneute Biopsie als unsicher einschätzt, kann die Anzahl der Schnitte nach Ermessen des Prüfers reduziert werden.

(6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0 oder 1. (7) Lebenserwartung ≥ 12 Wochen. (8) Angemessene Funktion der Hauptorgane, dokumentiert innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung (keine Transfusion, Albumin, rekombinantes humanes Thrombopoietin oder koloniestimulierende Faktoren während dieses Zeitraums erlaubt): Hämatologie Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L Thrombozyten ≥100 × 10⁹/L Hämoglobin ≥90 g/L Leberfunktion Gesamtbilirubin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN) ALT und AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN bei Lebermetastasen) Serumalbumin ≥30 g/L Nierenfunktion Serumkreatinin ≤1,5 × ULN; ODER wenn >1,5 × ULN, berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Gerinnung APTT ≤1,5 × ULN PT/INR ≤1,5 × ULN Herzfunktion Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% Urinanalyse Teststreifen-Proteinurie <2+ Wenn ≥2+, muss das 24-Stunden-Urinprotein <1,0 g sein, um die Aufnahme zu erlauben (9) Frauen mit gebärfähigem Potenzial müssen von der Unterschrift der Einwilligungserklärung bis 180 Tage nach der letzten Studienmedikamentengabe eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und dürfen nicht schwanger oder stillend sein.

Ausschlusskriterien:

• (1) Vorherige Exposition gegenüber jeglicher Immuntherapie, einschließlich immuncheckpoint-inhibierender Antikörper (z.B. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immuncheckpoint-agonistischer Antikörper (z.B. anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) oder zellulärer Immuntherapie.

  (2) Systemische oder schwere Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung eine intravenöse Antibiotikatherapie für >7 Tage erforderte, oder ungeklärtes Fieber >38,5 °C während des Screenings oder innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung (vom Prüfer als tumorassoziiert beurteiltes Fieber ist erlaubt).

  (3) Systemische Kortikosteroide (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Mittel (z.B. Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, TNF-α-Inhibitoren) für jegliche Indikation innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung. Topische, nasale oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt; systemische Steroide, die ausschließlich zur Prophylaxe einer Kontrastmittelallergie gegeben werden, sind ebenfalls erlaubt.

  (4) Behandlung mit immunmodulatorischen Mitteln wie Thymosin, Lentinan, Interferon oder Interleukinen innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.

  (5) Verwendung von Aspirin (>325 mg/Tag), Clopidogrel (>75 mg/Tag), Dipyridamol, Ticlopidin, Cilostazol oder einem therapeutisch dosierten Antikoagulans außer niedermolekularem Heparin innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.

  (6) Verwendung moderner, von der NMPA zugelassener chinesischer Kräuterpräparate zur Antikrebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.

  (7) Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; oder geplante elektive größere Operation während der Studie. Lokale invasive Eingriffe (z.B. Stanzbiopsie) innerhalb von 1 Woche vor der Einschreibung sind ausgeschlossen, außer zur Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts.

  (8) Antikrebstherapie (Chemotherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, transarterielle Chemoembolisation etc.) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.

  (9) Symptomatische ZNS-Metastasen, Leptomeningealkrankheit oder Rückenmarkskompression zum Ausgangszeitpunkt. Asymptomatische Probandinnen mit stabiler ZNS-Erkrankung, die jede vorherige ZNS-gerichtete Therapie ≥2 Wochen früher abgeschlossen haben und seit ≥2 Wochen keine Kortikosteroide und Antikonvulsiva mehr einnehmen, können eingeschlossen werden.

  (10) Klinisch signifikante Hydronephrose, die nicht durch Nephrostomie oder Harnleiterstenting gelindert werden kann.

  (11) Wiederkehrende Flüssigkeit im dritten Raum (z.B. Pleuraerguss oder Aszites), die wiederholte Drainage erfordert und als schlecht kontrolliert beurteilt wird.

  (12) Aktive oder potenziell rezidivierende Autoimmunerkrankung, außer: Vitiligo, Alopezie, Psoriasis oder Ekzem, die keine systemische Therapie erfordern; Hypothyreose aufgrund von Autoimmunthyreoiditis unter stabiler Hormonersatztherapie; oder Typ-1-Diabetes unter stabiler Insulindosis.

  (13) Anamnese von gastrointestinaler oder genitourinärer Perforation/Fistel oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung (Probandinnen sind geeignet, wenn der zugrundeliegende Defekt chirurgisch korrigiert wurde).

  (14) Darmobstruktion innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung (Probandinnen mit inkompletter Obstruktion, die sich nach Behandlung aufgelöst hat, können nach Ermessen des Prüfers eingeschlossen werden), aktive intraabdominale Entzündung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf peptisches Ulkus, Divertikulitis oder Kolitis).

  (15) Klinisch signifikante kardiovaskuläre Störungen:

  1. Myokardinfarkt, instabile Angina, Lungenembolie oder andere arterielle/venöse thromboembolische oder zerebrovaskuläre Ereignisse, die innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung eine medizinische Intervention erforderten;
  2. NYHA-Klasse III-IV kongestive Herzinsuffizienz;
  3. Schwere Arrhythmie, die Medikation erfordert;
  4. Mittleres QTcF >470 ms im 12-Kanal-EKG (Fridericia-Formel) beim Screening. (16) Begleiterkrankungen, die das Risiko unerwünschter Ereignisse während der Studie erhöhen würden:
  1. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolisch >150 mmHg und/oder diastolisch >100 mmHg) trotz optimaler Therapie;
  2. Vorherige hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie;
  3. Anamnese von intrakranieller oder spinaler Blutung;
  4. Blutungsneigung, schwere Koagulopathie (ohne Antikoagulation) oder Tumor, der große Gefäße umschließt;
  5. Hämoptyse ≥½ Teelöffel hellrotes Blut pro Episode, Strahlenenteritis/Kolitis oder Strahlenzystitis mit Blutung innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung;
  6. Nachweis von freier Luft im Bauchraum;
  7. Schwere nicht heilende oder dehiszente Wunde oder unbehandelte Fraktur;

  8. Jede andere Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers ein inakzeptables Risiko darstellt. (17) Interstitielle Lungenerkrankung, Pneumokoniose, medikamenteninduzierte Pneumonitis oder schwer eingeschränkte Lungenfunktion, die die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten medikamentenassoziierten pulmonalen Toxizität beeinträchtigen könnte.

     (18) HIV-positiv; aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA >500 IU/mL oder über der lokalen unteren Nachweisgrenze, wenn >500 IU/mL); aktive Hepatitis C (Probandinnen mit positivem HCV-Antikörper, aber HCV-RNA unter der lokalen unteren Nachweisgrenze sind geeignet).

     (19) Bekannte aktive Tuberkulose; bekannte aktive Syphilis. (20) Andere aktive Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der Einwilligungserklärung, außer adäquat behandelten lokalisierten Krebsarten (z.B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächliches Blasenkarzinom, duktales Karzinom in situ der Brust).

     (21) Vorherige allogene hämatopoetische Stammzell- oder Organtransplantation (Hornhauttransplantation erlaubt).

     (22) Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. (23) Teilnahme an einer anderen klinischen Studie und Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.

     (24) Anamnese von Substanzmissbrauch (Drogen oder Alkohol) oder psychiatrischer/neurologischer Störung (Epilepsie, Demenz, hepatische Enzephalopathie etc.), die die Compliance beeinträchtigen könnte.

     (25) Bekannte Überempfindlichkeit gegen makromolekulare Proteinpräparate oder Kontraindikation/Allergie gegen irgendeine Komponente von QL1706, Cisplatin/Carboplatin oder Paclitaxel.

     (26) Jede Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers das studienbedingte Risiko erhöhen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte.