QL1706 Plus Chemotherapie als Neoadjuvante Therapie voor Lokaal Geavanceerd Cervixcarcinoom: Een Fase II-onderzoek

Insluitingscriteria:

• (1) Heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven (of toestemming verstrekt door een direct familielid als de proefpersoon hiertoe niet in staat is) na volledige uitleg van de studie.

  (2) Vrouwelijk, leeftijd ≥ 18 en ≤ 70 jaar op de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. (3) Histologisch bevestigde baarmoederhalskanker: A. Plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom of adenosquameus carcinoom; B. Voorheen onbehandeld – geen eerdere antikankertherapie voor baarmoederhalskanker; C. FIGO 2018 stadium IB3 of IIA2; D. Stadium IIICr zonder betrokkenheid van het onderste derde deel van de vagina en zonder parametriuminfiltratie.

  (4) Ten minste één meetbare laesie volgens CT of MRI per RECIST 1.1. Opmerking: Laesies gelegen in een eerder bestralingsveld of eerder behandeld met lokale-regionale therapie moeten worden geclassificeerd als niet-doellaesies, tenzij duidelijke progressie is gedocumenteerd of tumorvitaliteit is bevestigd door biopsie, en er geen andere meetbare laesie bestaat; in dat geval kan de laesie dienen als doellaesie.

  (5) Archief tumorweefsel verkregen binnen 5 jaar voor inclusie OF een vers verkregen biopt (≈ 7 ongemonsterde FFPE-glaasjes, minimaal 5; voorkeur voor recent monster).

De gebiopteerde laesie mag niet worden geselecteerd als een RECIST 1.1-doellaesie, tenzij geen andere locatie geschikt is en de biopsie buiten de screeningsperiode is uitgevoerd. Als een proefpersoon niet de vereiste glaasjes kan verstrekken en de onderzoeker herobiopsie als onveilig beoordeelt, kan het aantal glaasjes naar goeddunken van de onderzoeker worden verminderd.

(6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1. (7) Levensverwachting ≥ 12 weken. (8) Adequate functie van belangrijke organen gedocumenteerd binnen 14 dagen vóór randomisatie (geen transfusie, albumine, recombinante humane trombopoëtine of koloniestimulerende factoren toegestaan gedurende deze periode): Hematologie Absolute neutrofielen telling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L Bloedplaatjes ≥100 × 10⁹/L Hemoglobine ≥90 g/L Hepatisch Totaal bilirubine ≤1,5 × bovengrens normaal (BGN) ALT en AST ≤2,5 × BGN (≤5 × BGN bij levermetastasen) Serumalbumine ≥30 g/L Renaal Serumcreatinine ≤1,5 × BGN; OF indien >1,5 × BGN, berekende creatinineklaring ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault) Stolling APTT ≤1,5 × BGN PT/INR ≤1,5 × BGN Cardiaal Linker-ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50% Urineonderzoek Dipstick proteïnurie <2+ Indien ≥2+, moet 24-uurs urineproteïne <1,0 g zijn voor toelating (9) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na toediening van de laatste studiedosis en mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.

Uitsluitingscriteria:

• (1) Eerdere blootstelling aan immunotherapie, inclusief immuuncheckpointremmende antilichamen (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), immuuncheckpointagonistische antilichamen (bijv. anti-ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) of cellulaire immunotherapie.

  (2) Systemische of ernstige infectie die intraveneuze antibiotica vereist >7 dagen binnen 2 weken voor inclusie, of onverklaarde koorts >38,5 °C gedetecteerd tijdens screening of binnen 2 weken voor inclusie (koorts die door de onderzoeker als tumorgerelateerd wordt beoordeeld is toegestaan).

  (3) Systemische corticosteroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva (bijv. cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, TNF-α-remmers) voor elke indicatie binnen 2 weken voor inclusie. Topicale, nasale of geïnhaleerde corticosteroïden zijn toegestaan; systemische steroïden uitsluitend gegeven voor profylaxe van contrastallergie zijn ook toegestaan.

  (4) Behandeling met immunomodulerende middelen zoals thymosine, lentinan, interferon of interleukines binnen 2 weken voor inclusie.

  (5) Gebruik binnen 2 weken voor inclusie van aspirine (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, ticlopidine, cilostazol, of elke therapeutische dosis anticoagulans anders dan laagmoleculair gewicht heparine.

  (6) Gebruik van moderne Chinese kruidenpreparaten goedgekeurd door NMPA voor antikankertherapie binnen 2 weken voor inclusie.

  (7) Grote chirurgie, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 4 weken voor inclusie; of geplande electieve grote chirurgie tijdens de studie. Lokale invasieve procedures (bijv. kernbiopsie) binnen 1 week voor inclusie zijn uitgesloten, behalve plaatsing van vasculaire toegang.

  (8) Antikankertherapie (chemotherapie, endocriene therapie, doelgerichte therapie, biologische therapie, transarteriële chemo-embolisatie, enz.) binnen 4 weken voor inclusie.

  (9) Symptomatische CNS-metastasen, leptomeningeale ziekte of ruggenmergcompressie bij baseline. Asymptomatische proefpersonen met stabiele CNS-ziekte die elke eerdere CNS-gerichte therapie ≥2 weken eerder hebben voltooid en ≥2 weken vrij zijn van corticosteroïden en anticonvulsiva, kunnen worden geïncludeerd.

  (10) Klinisch significante hydronefrose die niet kan worden verlicht door nefrostomie of ureterale stentplaatsing.

  (11) Terugkerende derderuimtevloeistof (bijv. pleura-effusie of ascites) die herhaalde drainage vereist en als slecht gecontroleerd wordt beoordeeld.

  (12) Actieve of mogelijk recidiverende auto-immuunziekte, behalve: vitiligo, alopecia, psoriasis of eczeem die geen systemische therapie vereisen; hypothyreoïdie door auto-immuunthyroïditis op stabiele hormoonvervanging; of type 1 diabetes op stabiele insulinedosis.

  (13) Geschiedenis van gastro-intestinale of genitourinaire perforatie/fistel, of intra-abdominal abces binnen 6 maanden voor inclusie (proefpersonen zijn in aanmerking als het onderliggende defect chirurgisch is gecorrigeerd).

  (14) Darmobstructie binnen 6 maanden voor inclusie (proefpersonen met onvolledige obstructie die na behandeling is opgelost, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden geïncludeerd), actieve intra-abdominale ontsteking (inclusief maar niet beperkt tot maagzweer, diverticulitis of colitis).

  (15) Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen:

  1. Myocardinfarct, onstabiele angina, longembolie of andere arteriële/veneuze trombo-embolische of cerebrovasculaire gebeurtenis die medische interventie vereist binnen 6 maanden voor inclusie;
  2. NYHA klasse III-IV congestief hartfalen;
  3. Ernstige aritmie die medicatie vereist;
  4. Gemiddelde QTcF >470 ms op 12-afleidingen ECG (Fridericia-formule) bij screening. (16) Gelijktijdige aandoeningen die het risico op bijwerkingen tijdens de studie zouden verhogen:
  1. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolisch >150 mmHg en/of diastolisch >100 mmHg) ondanks optimale therapie;
  2. Eerdere hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
  3. Geschiedenis van intracraniële of spinale bloeding;
  4. Bloedingsneiging, ernstige coagulopathie (zonder anticoagulantia) of tumor die grote bloedvaten omringt;
  5. Hemoptoë ≥½ theelepel helderrood bloed per episode, bestralingsenteritis/colitis of bestralingscystitis met bloeding binnen 3 maanden voor inclusie;
  6. Bewijs van vrije intra-abdominale lucht;
  7. Ernstige niet-genezende of dehiscente wond of onbehandelde fractuur;

  8. Elke andere aandoening die volgens de onderzoeker een onacceptabel risico met zich meebrengt. (17) Interstitiële longziekte, pneumoconiose, geneesmiddelgerelateerde pneumonitis of ernstig verminderde longfunctie die de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan belemmeren.

     (18) HIV-positief; actieve hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA >500 IU/mL, of boven lokale ondergrens detectie indien >500 IU/mL); actieve hepatitis C (proefpersonen met positieve HCV-antistof maar HCV-RNA onder lokale ondergrens detectie zijn in aanmerking).

     (19) Bekende actieve tuberculose; bekende actieve syfilis. (20) Andere actieve maligniteit binnen 5 jaar voor geïnformeerde toestemming, behalve adequaat behandelde gelokaliseerde kankers (bijv. basaal- of plaveiselcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker, ductaal carcinoma in situ van de borst).

     (21) Eerdere allogene hematopoëtische stamcel- of orgaantransplantatie (hoornvliestransplantatie toegestaan).

     (22) Levend-vaccinatie binnen 4 weken voor inclusie. (23) Deelname aan een andere klinische studie en ontvangst van een onderzoeksproduct binnen 4 weken voor inclusie.

     (24) Geschiedenis van middelenmisbruik (drugs of alcohol) of psychiatrische/neurologische stoornis (epilepsie, dementie, hepatische encefalopathie, enz.) die de therapietrouw zou kunnen schaden.

     (25) Bekende overgevoeligheid voor macromoleculaire eiwitpreparaten, of contra-indicatie/allergie voor elk bestanddeel van QL1706, cisplatine/carboplatine of paclitaxel.

     (26) Elke aandoening die, naar mening van de onderzoeker, het studiegerelateerde risico zou kunnen verhogen of de interpretatie van resultaten zou kunnen verstoren.