PRL3-Zumabin vaiheen II/III koe edenneiden kiinteiden kasvainten potilailla (PRL3-zumab)

Turvallisuus:

Potilaan turvallisuutta arvioidaan fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen (verenpaine [systolinen ja diastolinen], syke, hengitystiheys ja lämpötila), kliinisten laboratoriotutkimusten (hematologia, kliininen kemia, hyytymistekijät) ja haittatapahtumien perusteella CTCAE v5:n mukaisesti. Potilaan turvallisuutta arvioidaan jatkuvasti jokaisen jakson aikana.

Elämänlaadun arviointi EQ-5D- ja EORTC-QLQ-C30-kyselyjen pisteytykset saadaan seulonnassa ja joka toisella jaksolla (8 viikkoa ± 2 päivää) C1:stä C4:ään ja 8 viikkoa ±7 päivää muille suunnitelluille tutkimuskäynneille) tutkimuksen keston ajan.

TUTKIMUKSEN KESTO:

Suunniteltu hoidon kesto on, kunnes potilas täyttää hoidon lopettamiskriteerit. Lisäksi tutkimukseen kuuluu 14 päivän potilaan rekrytointijakso, EOT-käynti 14 päivän kuluessa tutkimushoidon viimeisestä annoksesta ja EOS-käynti turvallisuusseurantaan 28 päivää tutkimushoidon viimeisen annoksen jälkeen. Selviytymistutkimuksen seurantapuhelut tehdään kuukausittain, kunnes 6 kuukautta on kulunut EOS-käynnistä.

Jakson kesto kohdunhoitoa kohti:

Yksi hoitojakso on 2 infuusion antaminen (4 viikkoa) (PK T1/2= 12 päivää ±2 päivää kullekin infuusion).

Hoitojakso:

PRL3-zumabia annetaan, kunnes sairaus etenee (iRECIST- tai kliiniset kriteerit), myrkyllisyys on sietämätön tai suostumus perutaan.

TILASTOLLISET NÄKÖKOHDAT:

Otoskoko Otoskokonaisuus: alfa, α = 0,05 ja testivoima, β = 0,9 PRL3-zumab-hoito: 30 % PRL3-zumab-hoidon minimivasteprosentti: 10 % Potilaiden määrä kussakin ryhmässä (hoitoryhmä) vaiheessa II (vaihe): 22 Vaste R: 2 Ei potilaita kussakin ryhmässä (hoitoryhmä): 33 Vaste R: 6 Potilaiden kokonaismäärä korjattuna 10 %:n keskeyttämisprosentilla:42 Potilaiden kokonaismäärä korjattuna 20 %:n keskeyttämisprosentilla: 52

Otoskoko arvioitiin perustuen ensisijaiseen tehokkuusparametriin, joka on PFS tai TTP iRECIST-kriteerien mukaisesti tutkijan arvion perusteella PRL3-zumabia saavien potilaiden kasvainvasteesta. Kiinteän kasvaimen kasvainvaste määritellään progression vapaan selviytymisen (PFS) tai etenemiseen kuluvan ajan (TTP) kanssa vähintään 6 kuukauden selviytymisellä.

Oletetaan, että kokonaisvasteprosentti PRL3-zumab-hoidolle on 30 %, eikä tähän yhdistelmähoidon kiinnostusta enää ole, jos vasteprosentti olisi vain 10 % (alle puolet hoidetuista potilaista).

Käyttämällä Simonin minimax-suunnitelmaa tyypin 1 ja tyypin 2 virheillä 0,05 ja 0,1, 22 potilasta rekrytoidaan vaiheeseen 1 (vaihe 2), vaadittaessa vähintään 2 vasteen ennen kuin jatketaan rekrytoimaan lisäksi 11 potilasta vaiheeseen 2 (vaihe 3).

Siksi yhteensä 33 potilasta rekrytoidaan. PRL3-zumab hylätään tehotomana, jos alle 6 yhteensä 33 potilaasta vastasi PRL3-zumab-hoitoon.

Ottaen huomioon 10 %:n keskeyttämisprosentin, yhteensä 42 potilasta rekrytoidaan.

Ottaen huomioon 20 %:n keskeyttämisprosentin, yhteensä 52 potilasta rekrytoidaan.

Ensisijainen loppupiste on kiinteän kasvaimen vaste PRL3-zumabille. Kiinteän kasvaimen vaste määritellään potilaiksi, jotka ovat saavuttaneet progression vapaan selviytymisen (PFS) tai etenemiseen kuluvan ajan vähintään 6 kuukaudella. Progression vapaa selviytyminen määritellään ajanjaksoksi satunnaisesta osoituksesta sairauden etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä.

PRL3-zumab on uudenlainen epäperinteinen syöpäimmunoterapia hoitostandardin (SOC) takana, noudatamme protokollaa rekrytoidakseen noin 33 potilasta, joiden elinajanodote on yli 6 kuukauden selviytymisellä 12 annokselle, jotka arvioidaan kolmessa ajankohdassa: > 4, > 8, >12 annosta vastaavasti PFS/TTP:lle.). Potilaat, joilla ei ole vähintään yhtä arvioitavaa perustietojen jälkeistä kasvainarviointia (< 4 annosta), korvataan.

Kasvainten kokoon, verikokeisiin ja syöpämarkkereihin liittyvät kliiniset hyödyt analysoidaan rinnakkain samoissa potilaissa.

Tavoitteena on tunnistaa potilaat, jotka vastaavat PRL3-zumabille paremmin kuin omiin aikaisempiin hoitoryhmiinsä SOC:ista. Koska PRL3-zumab on yksittäinen ryhmä/monoterapiakoe, vertaamme myös historiallisiin tietoihin lääkkeen tehokkuustutkimuksen lisävalvontaryhminä.

Välianalyysi tehdään tehokkuudesta ja turvallisuudesta, kun noin 30 potilasta on suorittanut vähintään 6 kuukauden seurannan 22 arvioitavalla potilaalla. Vaiheen II analyysin tulos vaatii vähintään 2 vasteen ennen kuin jatketaan rekrytoimaan lisäksi 11 potilasta jatkaakseen vaiheeseen III.

Tehokkuusanalyysit:

Ensisijainen tehokkuusloppupiste on PFS tai TTP iRECIST-kriteerien mukaisesti tutkijan arvion perusteella kasvainvasteesta. Potilaiden määrä ja prosenttiosuus vasteilla sekä vastaava 95 %:n luottamusväli lasketaan ja esitetään.

Toissijaiset tehokkuusloppupisteet analysoidaan seuraavasti:

CBR analysoidaan käyttäen samaa metodologiaa kuin ensisijaisen tehokkuusloppupisteen kohdalla.

Potilaiden määrä ja prosenttiosuus vasteilla sekä tarkka 95 %:n CI esitetään. CBR määritellään potilaiden prosenttiosuudeksi, jotka ovat saavuttaneet CR, PR tai SD > 4 annoksella, 8 annoksella ja 12 annoksella hoitojakson aikana iRECIST-kriteerien mukaisesti tutkijan arvion perusteella.

Turvallisuusanalyysi:

Haitat luokitellaan CTCAE v5:n tai uusimman version mukaisesti. Hoitoon liittyvät haittatapahtumat (TEAE:t), hoitoon liittyvät TRAE:t, vakavat TEAE:t, TEAE:t tasolta 2 tai korkeammat, kuolemaan johtaneet TEAE:t, hoidon keskeytykseen johtaneet TEAE:t ja annoksen muutokseen johtaneet TEAE:t tiivistetään vastaavasti. Kliinisten laboratoriotietojen, elintoimintojen ja ECOG PS:n tiivistetään kuvailevasti. Fyysisten tutkimusten löydökset esitetään luettelossa.