Phase II/III-Studie von PRL3-Zumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (PRL3-zumab)

Sicherheit:

Die Patientensicherheit wird basierend auf körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen (Blutdruck [systolisch und diastolisch], Herzfrequenz, Atemfrequenz und Temperatur), klinischen Labortests (Hämatologie, klinische Chemie, Gerinnung) und unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v5 bewertet. Die Patientensicherheit wird während jedes Zyklus kontinuierlich beurteilt.

Die Lebensqualitätsbewertung mit EQ-5D- und EORTC-QLQ-C30-Fragebogen wird bei Screening und alle 2 Zyklen (8 Wochen ± 2 Tage für C1 bis C4 und 8 Wochen ± 7 Tage für die restlichen geplanten Besuche) während der Studiendauer erhoben.

DAUER DER STUDIE:

Die geplante Behandlungsdauer dauert, bis der Patient Abbruchkriterien erfüllt. Zusätzlich umfasst die Studie eine Patienteneinschlussperiode von 14 Tagen, einen EOT-Besuch innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und einen EOS-Besuch für Sicherheitsnachbeobachtung 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Überlebensstudien-Nachbeobachtungsanrufe erfolgen monatlich bis 6 Monate nach dem EOS-Besuch.

ZYKLUSDAUER PRO BEHANDLUNG:

Ein Behandlungszyklus besteht aus 2 Infusionsverabreichungen (4 Wochen) (PK T1/2 = 12 Tage ± 2 Tage für jede Infusion).

BEHANDLUNGSPERIODE:

PRL3-zumab wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung (iRECIST oder klinische Kriterien), unerträglicher Toxizität oder Widerruf der Einwilligung verabreicht.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN:

Stichprobengrößenbestimmung Stichprobengröße: für Alpha, α = 0,05 und Power, β = 0,9 PRL3-zumab-Therapie: 30% PRL3-zumab-Therapie minimale Ansprechrate: 10% Anzahl der Patienten in jedem Arm (Behandlungsgruppe) für Phase II (Stufe): 22 Ansprechen R: 2 Keine Patienten in jedem Arm (Behandlungsgruppe): 33 Ansprechen R: 6 Gesamtpatienten angepasst für 10% Abbruch: 42 Gesamtpatienten angepasst für 20% Abbruch: 52

Die Stichprobengröße wurde basierend auf dem primären Wirksamkeitsparameter geschätzt, der das PFS oder TTP gemäß iRECIST-Kriterien basierend auf der Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt für Patienten mit PRL3-zumab ist. Das Tumoransprechen des soliden Tumors ist definiert als progressionsfreies Überleben (PFS) oder Zeit bis zur Progression (TTP) mit einem minimalen Überleben von 6 Monaten.

Es wird eine Gesamtansprechrate von 30% auf PRL3-zumab-Therapie angenommen, und es besteht kein weiteres Interesse an dieser Kombinationsbehandlung, wenn die Ansprechrate nur 10% beträgt (weniger als die Hälfte der behandelten Patienten).

Unter Verwendung des Simon's Minimax-Designs mit Typ-1- und Typ-2-Fehlern von 0,05 und 0,1 werden 22 Patienten in Stufe 1 (Phase 2) eingeschlossen, wobei mindestens 2 Ansprechen erforderlich sind, bevor zusätzliche 11 Patienten in Stufe 2 (Phase 3) eingeschlossen werden.

Daher werden insgesamt 33 Patienten eingeschlossen. PRL3-zumab wird als unwirksam abgelehnt, wenn weniger als 6 von insgesamt 33 Patienten auf die PRL3-zumab-Therapie ansprechen.

Unter Berücksichtigung einer Abbruchrate von 10% werden insgesamt 42 Patienten eingeschlossen.

Unter Berücksichtigung einer Abbruchrate von 20% werden insgesamt 52 Patienten eingeschlossen.

Primärer Endpunkt ist das Ansprechen des soliden Tumors auf PRL3-zumab. Solides Tumoransprechen ist definiert als Patienten, die ein progressionsfreies Überleben (PFS) oder Zeit bis zur Progression mit mindestens 6 Monaten erreicht haben. Progressionsfreies Überleben ist definiert als die Zeit von der randomisierten Zuteilung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod aus jeglicher Ursache.

Da PRL3-zumab eine neuartige unkonventionelle Krebsimmuntherapie hinter dem Standard of Care (SOC) ist, folgen wir dem Protokoll, um ~33 Patienten mit einer Lebenserwartung > 6 Monate Überleben für 12 Dosen zu rekrutieren, die an drei Zeitpunkten bewertet werden: > 4, > 8, >12 Dosen jeweils für PFS/TTP.). Patienten, die keine mindestens eine auswertbare Tumorbewertung nach Baseline (< 4 Dosen) haben, werden ersetzt.

Klinische Vorteile im Zusammenhang mit Tumorgrößen, Bluttests und Krebsmarkern werden innerhalb derselben Patienten vergleichend analysiert.

Die Ziele sind, Patienten zu identifizieren, die besser auf PRL3-zumab ansprechen als auf ihre eigenen vorherigen SOC-Linien. Da PRL3-zumab ein Einarm-/Monotherapie-Studie ist, werden wir auch mit historischen Daten als zusätzliche Kontrollarme der Arzneimittelwirksamkeitsstudie vergleichen.

Eine Zwischenanalyse für Wirksamkeit und Sicherheit wird durchgeführt, wenn etwa 30 Patienten die mindestens 6-monatige Nachbeobachtung mit 22 auswertbaren Patienten abgeschlossen haben. Das Ergebnis der Phase-II-Analyse erfordert mindestens 2 Ansprechen, bevor zusätzliche 11 Patienten für Phase III eingeschlossen werden.

WIRKSAMKEITSANALYSEN:

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist das PFS oder TTP gemäß iRECIST-Kriterien basierend auf der Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt. Die Anzahl und der Prozentsatz der Patienten mit Ansprechen zusammen mit dem entsprechenden 95%-Konfidenzintervall werden berechnet und dargestellt.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte werden wie folgt analysiert:

CBR wird mit derselben Methodik wie für den primären Wirksamkeitsendpunkt analysiert. Anzahl und Prozentsätze der Patienten mit Ansprechen zusammen mit exakten 95%-KI werden dargestellt. CBR ist definiert als der Prozentsatz der Patienten, die CR, PR oder SD bei > 4 Dosen, 8 Dosen und 12 Dosen während der Behandlungsperiode gemäß iRECIST-Kriterien basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes erreicht haben.

SICHERHEITSANALYSE:

Unerwünschte Ereignisse werden gemäß CTCAE v5 oder der neuesten Version klassifiziert. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), behandlungsbezogene TRAEs, schwerwiegende TEAEs, TEAE vom Grad 2 oder höher, TEAEs, die zum Tod führen, TEAEs, die zum Behandlungsabbruch führen, und TEAEs, die zu Dosisänderungen führen, werden jeweils zusammengefasst. Klinische Labordaten, Vitalzeichen und ECOG PS werden deskriptiv zusammengefasst. Befunde der körperlichen Untersuchung werden in einer Auflistung präsentiert.