Fase II/III-onderzoek naar PRL3-Zumab bij patiënten met gevorderde solide tumoren (PRL3-zumab)

Veiligheid:

De veiligheid van de patiënt wordt geëvalueerd op basis van lichamelijk onderzoek, vitale functies (bloeddruk [systolisch en diastolisch], hartslag, ademhalingsfrequentie en temperatuur), klinische laboratoriumtesten (hematologie, klinische chemie, stolling) en bijwerkingen volgens CTCAE v5. De veiligheid van de patiënt wordt continu beoordeeld tijdens elke cyclus.

Kwaliteit van leven beoordeling EQ-5D en EORTC-QLQ-C30 vragenlijst scores worden verkregen bij Screening en elke 2 cycli (8 weken ± 2 dagen) voor C1 tot C4 en 8 weken ±7 dagen voor de rest van de geplande bezoeken) gedurende de studie.

DUUR VAN DE STUDIE:

De geplande behandelingsduur is totdat de patiënt voldoet aan stopcriteria. Bovendien omvat de studie een inschrijvingsperiode van 14 dagen, een EOT-bezoek binnen 14 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling en een EOS-bezoek voor veiligheidsfollow-up 28 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Maandelijkse overlevingsstudie follow-up gesprekken worden uitgevoerd tot 6 maanden na het EOS-bezoek.

Cyclusperiode per behandeling:

Eén behandelingscyclus bestaat uit 2 infusetoedieningen (4 weken) (PK T1/2= 12 dagen ±2 dagen voor elke infusie).

Behandelingsperiode:

PRL3-zumab wordt toegediend tot progressie van de ziekte (iRECIST of klinische criteria), onverdraaglijke toxiciteit of intrekking van toestemming.

STATISTISCHE OVERWEGINGEN:

Bepaling steekproefomvang Steekproefomvang: voor alfa, α = 0,05 en power, β = 0,9 PRL3-zumab therapie: 30% PRL3-zumab therapie minimale responspercentage: 10% Aantal patiënten in elke arm (behandelingsgroep) voor fase II (Stadium): 22 Respons R: 2 Aantal patiënten in elke arm (behandelingsgroep): 33 Respons R: 6 Totaal patiënten gecorrigeerd voor 10% uitval:42 Totaal patiënten gecorrigeerd voor 20% uitval: 52

Steekproefomvang werd geschat op basis van de primaire werkzaamheidsparameter, zijnde de PFS of TTP volgens iRECIST-criteria gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker van tumorrespons voor patiënten met PRL3-zumab. De tumorrespons van het solide tumor wordt gedefinieerd als Progressievrije Overleving (PFS) of Tijd tot progressie (TTP) met een minimale overleving van 6 maanden.

Uitgaande van een algeheel responspercentage van 30% op PRL3-zumab therapie en er zal geen verdere interesse zijn in deze combinatiebehandeling als het responspercentage zo laag was als 10% (minder dan de helft van de behandelde patiënten).

Door gebruik te maken van het Simon's minimax ontwerp met type 1 en type 2 fouten van 0,05 en 0,1, worden 22 patiënten ingeschreven in stadium 1 (Fase 2), waarbij minimaal 2 responsen vereist zijn voordat wordt overgegaan tot het inschrijven van extra 11 patiënten in stadium 2 (Fase 3).

Daarom worden in totaal 33 patiënten ingeschreven. PRL3-zumab wordt als ineffectief verworpen als minder dan 6 van de in totaal 33 patiënten reageerden op PRL3-zumab therapie.

Rekening houdend met een uitvalpercentage van 10%, worden in totaal 42 patiënten ingeschreven.

Rekening houdend met een uitvalpercentage van 20%, worden in totaal 52 patiënten ingeschreven.

Primair eindpunt is solide tumorrespons op PRL3-zumab. Solide tumorrespons wordt gedefinieerd als patiënten die Progressievrije Overleving (PFS) of Tijd tot Progressie hebben bereikt met minimaal 6 maanden. Progressievrije Overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf willekeurige toewijzing tot ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook.

PRL3-zumab is een nieuwe onconventionele kankerimmunotherapie achter Standaardzorg (SOC), we volgen het protocol om ~ 33 patiënten te werven met een levensverwachting > 6 maanden overleving voor 12 doses die worden geëvalueerd op drie tijdstippen: > 4, > 8, >12 doses respectievelijk voor PFS/TTP.). Patiënten die niet ten minste één evalueerbare post-baseline tumorbeoordeling hebben (< 4 doses) worden vervangen.

Klinische voordelen gerelateerd aan tumorgrootten, bloedtesten, kankermarkers worden back-to-back geanalyseerd binnen dezelfde patiënten.

De doelstellingen zijn om patiënten te identificeren die beter zullen reageren op PRL3-zumab dan op hun eigen eerdere lijnen van SOC's. Aangezien PRL3-zumab een single arm/monotherapie trial is, vergelijken we ook met historische gegevens als aanvullende controlearmen van geneesmiddelwerkzaamheidsstudie.

Een tussentijdse analyse wordt uitgevoerd voor werkzaamheid en veiligheid wanneer ongeveer 30 patiënten de minimale 6 maanden follow-up hebben voltooid met 22 evalueerbare patiënten. Het resultaat van de fase II-analyse vereist minimaal 2 responsen voordat wordt overgegaan tot het inschrijven van extra 11 patiënten om door te gaan met fase III.

Werkzaamheidsanalyses:

Het primaire werkzaamheidseindpunt is de PFS of TTP volgens iRECIST-criteria gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker van tumorrespons. Het aantal en percentage patiënten met responsen samen met het bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval worden berekend en gepresenteerd.

Secundaire werkzaamheidseindpunten worden als volgt geanalyseerd:

CBR wordt geanalyseerd met dezelfde methodologie als voor het primaire werkzaamheidseindpunt. Aantallen en percentages patiënten met responsen, samen met exacte 95% BI worden gepresenteerd. CBR wordt gedefinieerd als het percentage patiënten dat CR, PR of SD heeft bereikt bij > 4 doses, 8 doses en 12 doses tijdens de behandelingsperiode volgens iRECIST-criteria gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker.

Veiligheidsanalyse:

Bijwerkingen worden geclassificeerd volgens CTCAE v5 of de nieuwste versie. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAEs), Behandelingsgerelateerde TRAEs, ernstige TEAEs, TEAE van Graad 2 of hoger, TEAEs die tot overlijden leiden, TEAEs die leiden tot stopzetting van de behandeling, en TEAEs die leiden tot dosisaanpassing worden respectievelijk samengevat. Klinische laboratoriumgegevens, vitale functies en ECOG PS worden beschrijvend samengevat. Bevindingen van lichamelijk onderzoek worden gepresenteerd in een lijst.