Фаза II/III испытания PRL3-Zumab у пациентов с распространенными солидными опухолями (PRL3-zumab)

Безопасность:

Безопасность пациентов будет оцениваться на основе физического осмотра, жизненно важных показателей (артериальное давление [систолическое и диастолическое], частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура), клинических лабораторных анализов (гематология, клиническая химия, коагуляция) и нежелательных явлений согласно CTCAE v5. Безопасность пациентов будет оцениваться на постоянной основе в течение каждого цикла.

Оценка качества жизни по опросникам EQ-5D и EORTC-QLQ-C30 будет проводиться на этапе скрининга и каждые 2 цикла (8 недель ± 2 дня) с C1 по C4 и 8 недель ±7 дней для остальных запланированных визитов) на протяжении всего исследования.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Планируемая продолжительность лечения — до тех пор, пока пациент не будет соответствовать критериям прекращения. Кроме того, исследование включает период набора пациентов продолжительностью 14 дней, визит EOT в течение 14 дней после последней дозы исследуемого лечения и визит EOS для последующего наблюдения по безопасности через 28 дней после последней дозы исследуемого лечения. Последующие вызовы для исследования выживаемости будут проводиться ежемесячно до 6 месяцев после визита EOS.

Период цикла на лечение:

Один цикл лечения будет состоять из 2 инфузий (4 недели) (T1/2 PK = 12 дней ±2 дня для каждой инфузии).

Период лечения:

PRL3-zumab будет вводиться до прогрессирования заболевания (iRECIST или клинические критерии), непереносимой токсичности или отзыва согласия.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ:

Определение размера выборки Размер выборки: для альфа, α = 0,05 и мощности, β = 0,9 Терапия PRL3-zumab: 30% Минимальный уровень ответа на терапию PRL3-zumab: 10% Количество пациентов в каждой группе (группа лечения) для фазы II (этап): 22 Ответ R: 2 Нет пациентов в каждой группе (группа лечения): 33 Ответ R: 6 Общее количество пациентов с поправкой на 10% выбывших:42 Общее количество пациентов с поправкой на 20% выбывших: 52

Размер выборки был оценен на основе основного параметра эффективности, которым является PFS или TTP в соответствии с критериями iRECIST на основе оценки исследователем ответа опухоли у пациентов, получающих PRL3-zumab. Ответ опухоли солидной опухоли определяется как выживаемость без прогрессирования (PFS) или время до прогрессирования (TTP) с минимальной выживаемостью 6 месяцев.

Предполагается общий уровень ответа 30% на терапию PRL3-zumab, и дальнейший интерес к этому комбинированному лечению не будет, если уровень ответа будет таким низким, как 10% (менее половины пролеченных пациентов).

Используя минимаксный дизайн Саймона с ошибками 1-го и 2-го рода 0,05 и 0,1, 22 пациента будут включены в этап 1 (фаза 2), требуя не менее 2 ответов, прежде чем перейти к включению дополнительных 11 пациентов в этап 2 (фаза 3).

Таким образом, всего будет включено 33 пациента. PRL3-zumab будет отвергнут как неэффективный, если менее 6 из общего числа 33 пациентов ответили на терапию PRL3-zumab.

С учетом уровня выбывших 10% всего будет включено 42 пациента.

С учетом уровня выбывших 20% всего будет включено 52 пациента.

Первичной конечной точкой является ответ солидной опухоли на PRL3-zumab. Ответ солидной опухоли определяется как пациенты, достигшие выживаемости без прогрессирования (PFS) или времени до прогрессирования с минимумом 6 месяцев. Выживаемость без прогрессирования определяется как время от случайного распределения до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине.

PRL3-zumab — это новая нетрадиционная иммунотерапия рака, следующая за стандартом лечения (SOC), мы будем следовать протоколу для набора ~ 33 пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни > 6 месяцев для 12 доз, которые будут оцениваться в трех временных точках: > 4, > 8, >12 доз соответственно для PFS/TTP.). Пациенты, у которых нет хотя бы одной оцениваемой оценки опухоли после исходного уровня (< 4 доз), будут заменены.

Клинические преимущества, связанные с размерами опухоли, анализами крови, онкомаркерами, будут анализироваться последовательно у одних и тех же пациентов.

Цель — выявить пациентов, которые будут лучше реагировать на PRL3-zumab, чем на свои предыдущие линии SOC. Поскольку PRL3-zumab — это исследование с одной группой/монотерапией, мы также сравним с историческими данными в качестве дополнительных контрольных групп для изучения эффективности препарата.

Промежуточный анализ эффективности и безопасности будет проведен, когда примерно 30 пациентов завершат минимальное 6-месячное наблюдение с 22 оцениваемыми пациентами. Результат анализа фазы II требует не менее 2 ответов, прежде чем перейти к включению дополнительных 11 пациентов для продолжения фазы III.

Анализы эффективности:

Первичной конечной точкой эффективности является PFS или TTP в соответствии с критериями iRECIST на основе оценки исследователем ответа опухоли. Будет рассчитано и представлено количество и процент пациентов с ответами вместе с соответствующим 95% доверительным интервалом.

Вторичные конечные точки эффективности будут проанализированы следующим образом:

CBR будет проанализирован с использованием той же методологии, что и для первичной конечной точки эффективности. Будут представлены количество и процент пациентов с ответами вместе с точным 95% ДИ. CBR определяется как процент пациентов, достигших CR, PR или SD при > 4 дозах, 8 дозах и 12 дозах в течение периода лечения в соответствии с критериями iRECIST на основе оценки исследователя.

Анализ безопасности:

НЯ будут классифицированы в соответствии с CTCAE v5 или последней версией. НЯ, возникшие во время лечения (TEAEs), связанные с лечением TRAEs, серьезные TEAEs, TEAEs степени 2 или выше, TEAEs, приводящие к смерти, TEAEs, приводящие к прекращению лечения, и TEAEs, приводящие к изменению дозы, будут суммированы соответственно. Клинические лабораторные данные, жизненно важные показатели и ECOG PS будут описательно суммированы. Результаты физических осмотров будут представлены в списке.