Estudo de Fase II/III do PRL3-Zumab em Doentes com Tumores Sólidos Avançados (PRL3-zumab)

Segurança:

A segurança do paciente será avaliada com base no exame físico, sinais vitais (pressão arterial [sistólica e diastólica], frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura), testes laboratoriais clínicos (hematologia, química clínica, coagulação) e eventos adversos de acordo com o CTCAE v5. A segurança do paciente será avaliada continuamente durante cada ciclo.

As pontuações do questionário de avaliação da qualidade de vida EQ-5D e EORTC-QLQ-C30 serão obtidas no Rastreamento e a cada 2 ciclos (8 semanas ± 2 dias para C1 a C4 e 8 semanas ±7 dias para o resto das visitas programadas) durante a duração do estudo.

DURAÇÃO DO ESTUDO:

A duração planeada do tratamento é até o paciente cumprir os critérios de descontinuação. Além disso, o estudo inclui um período de inscrição de pacientes de 14 dias, uma visita de Fim de Tratamento (EOT) dentro de 14 dias após a última dose do tratamento do estudo e uma visita de Fim do Estudo (EOS) para seguimento de segurança 28 dias após a última dose do tratamento do estudo. A chamada de seguimento do estudo de sobrevivência será feita mensalmente até 6 meses após a visita EOS.

Período do Ciclo por Tratamento:

Um ciclo de tratamento consistirá em 2 administrações de infusão (4 semanas) (PK T1/2= 12 dias ±2 dias para cada infusão).

Período de Tratamento:

O PRL3-zumab será administrado até progressão da doença (iRECIST ou critérios clínicos), toxicidade intolerável ou retirada do consentimento.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS:

Determinação do Tamanho da Amostra Tamanho da amostra: para alfa, α = 0,05 e poder, β = 0,9 Terapia com PRL3-zumab: 30% Taxa mínima de resposta da terapia com PRL3-zumab: 10% Número de pacientes em cada braço (grupo de tratamento) para a fase II (Estágio): 22 Resposta R: 2 Número de pacientes em cada braço (grupo de tratamento): 33 Resposta R: 6 Total de pacientes ajustado para 10% de desistência:42 Total de pacientes ajustado para 20% de desistência: 52

O tamanho da amostra foi estimado com base no parâmetro de eficácia primária, que é a PFS ou TTP de acordo com os critérios iRECIST baseados na avaliação do investigador da resposta tumoral para pacientes com PRL3-zumab. A resposta tumoral do Tumor Sólido é definida como Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) ou Tempo até Progressão (TTP) com sobrevivência mínima de 6 meses.

Assume-se uma taxa de resposta global de 30% à terapia com PRL3-zumab e não haverá mais interesse neste tratamento combinado se a taxa de resposta for tão baixa quanto 10% (menos da metade dos pacientes tratados).

Usando o design minimax de Simon com erros tipo 1 e tipo 2 de 0,05 e 0,1, 22 pacientes serão inscritos no estágio 1 (Fase 2), exigindo pelo menos 2 respostas antes de prosseguir para inscrever mais 11 pacientes no estágio 2 (Fase 3).

Portanto, um total de 33 pacientes serão inscritos. O PRL3-zumab será rejeitado como ineficaz se menos de 6 do total de 33 pacientes responderem à terapia com PRL3-zumab.

Considerando uma taxa de desistência de 10%, um total de 42 pacientes serão inscritos.

Considerando uma taxa de desistência de 20%, um total de 52 pacientes serão inscritos.

O endpoint primário é a resposta do tumor sólido ao PRL3-zumab. Resposta do tumor sólido é definida como pacientes que alcançaram Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) ou Tempo até Progressão com mínimo de 6 meses. Sobrevivência Livre de Progressão é definida como o tempo desde a atribuição aleatória até progressão da doença ou morte por qualquer causa.

PRL3-zumab é uma nova imunoterapia contra o câncer não convencional além do Padrão de Cuidado (SOC), seguiremos o protocolo para recrutar ~ 33 pacientes com expectativa de vida > 6 meses de sobrevivência para 12 doses a serem avaliadas em três pontos no tempo: > 4, > 8, >12 doses respectivamente para PFS/TTP.). Pacientes que não tiverem pelo menos uma avaliação tumoral pós-baseline avaliável (< 4 doses) serão substituídos.

Benefícios clínicos relacionados a tamanhos de tumor, exames de sangue, marcadores de câncer serão analisados consecutivamente nos mesmos pacientes.

Os objetivos são identificar pacientes que responderão ao PRL3-zumab melhor do que suas próprias linhas anteriores de SOCs. Como o PRL3-zumab é um ensaio de braço único/monoterapia, também compararemos com dados históricos como braços de controle adicionais do estudo de eficácia do fármaco.

Uma análise interina será conduzida para eficácia e segurança quando aproximadamente 30 pacientes completarem o seguimento mínimo de 6 meses com 22 pacientes avaliáveis. O resultado da análise da fase II exige pelo menos 2 respostas antes de prosseguir para inscrever mais 11 pacientes para prosseguir com a fase III.

Análises de Eficácia:

O endpoint de eficácia primária é a PFS ou TTP de acordo com os critérios iRECIST baseados na avaliação do Investigador da resposta tumoral. A contagem e percentagem de pacientes com respostas, juntamente com o intervalo de confiança de 95% correspondente, serão calculadas e apresentadas.

Os endpoints de eficácia secundários serão analisados da seguinte forma:

A CBR será analisada usando a mesma metodologia do endpoint de eficácia primária.

Contagens e percentagens de pacientes com respostas, juntamente com IC exato de 95% serão apresentadas. CBR é definida como a percentagem de pacientes que alcançaram RC, RP ou SD em > 4 doses, 8 doses e 12 doses durante o Período de Tratamento de acordo com os critérios iRECIST baseados na avaliação do Investigador.

Análise de Segurança:

Os EA serão classificados de acordo com o CTCAE v5 ou a versão mais recente. Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), TRAEs relacionados ao tratamento, TEAEs graves, TEAEs de Grau 2 ou maior, TEAEs que levam à morte, TEAEs que levam à descontinuação do tratamento e TEAEs que levam à modificação da dose serão resumidos respectivamente. Dados laboratoriais clínicos, sinais vitais e ECOG PS serão resumidos descritivamente. Os achados dos exames físicos serão apresentados em uma listagem.