Badanie fazy II/III preparatu PRL3-Zumab u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (PRL3-zumab)

Bezpieczeństwo:

Bezpieczeństwo pacjenta będzie oceniane na podstawie badania fizykalnego, parametrów życiowych (ciśnienie krwi [skurczowe i rozkurczowe], częstość akcji serca, częstość oddechów i temperatura), badań laboratoryjnych (hematologia, chemia kliniczna, koagulacja) oraz zdarzeń niepożądanych według CTCAE v5. Bezpieczeństwo pacjenta będzie oceniane na bieżąco podczas każdego cyklu.

Wyniki oceny jakości życia za pomocą kwestionariuszy EQ-5D i EORTC-QLQ-C30 będą uzyskiwane podczas badań przesiewowych oraz co 2 cykle (8 tygodni ± 2 dni dla C1 do C4 i 8 tygodni ±7 dni dla pozostałych zaplanowanych wizyt) przez cały czas trwania badania.

CZAS TRWANIA BADANIA:

Planowany czas leczenia trwa do momentu spełnienia przez pacjenta kryteriów przerwania. Dodatkowo, badanie obejmuje 14-dniowy okres rekrutacji pacjentów, wizytę EOT w ciągu 14 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego oraz wizytę EOS w celu obserwacji bezpieczeństwa 28 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego. Telefoniczna obserwacja w badaniu przeżycia będzie przeprowadzana co miesiąc do 6 miesięcy po wizycie EOS.

Okres cyklu na leczenie:

Jeden cykl leczenia obejmie 2 podania infuzji (4-tygodniowy) (T1/2 PK = 12 dni ±2 dni dla każdej infuzji).

Okres leczenia:

PRL3-zumab będzie podawany do progresji choroby (iRECIST lub kryteria kliniczne), nietolerowanej toksyczności lub wycofania zgody.

ZAGADNIENIA STATYSTYCZNE:

Określenie liczebności próby Liczebność próby: dla alfa, α = 0,05 i mocy, β = 0,9 Terapia PRL3-zumabem: 30% Minimalna częstość odpowiedzi na terapię PRL3-zumabem: 10% Liczba pacjentów w każdej grupie (grupa leczenia) dla fazy II (Etap): 22 Odpowiedź R: 2 Liczba pacjentów w każdej grupie (grupa leczenia): 33 Odpowiedź R: 6 Całkowita liczba pacjentów skorygowana o 10% wypadów: 42 Całkowita liczba pacjentów skorygowana o 20% wypadów: 52

Liczebność próby została oszacowana na podstawie głównego parametru skuteczności, którym jest PFS lub TTP zgodnie z kryteriami iRECIST, opartymi na ocenie odpowiedzi guza przez badacza dla pacjentów otrzymujących PRL3-zumab. Odpowiedź guza litego jest definiowana jako Przeżycie Bez Postępu (PFS) lub Czas do Progresji (TTP) z minimalnym przeżyciem 6 miesięcy.

Zakłada się ogólną częstość odpowiedzi na terapię PRL3-zumabem na poziomie 30% i dalsze zainteresowanie tym leczeniem kombinowanym nie będzie występować, jeśli częstość odpowiedzi będzie tak niska jak 10% (mniej niż połowa leczonych pacjentów).

Stosując projekt minimax Simona z błędami typu 1 i typu 2 wynoszącymi 0,05 i 0,1, 22 pacjentów zostanie włączonych do etapu 1 (Faza 2), wymagając co najmniej 2 odpowiedzi przed przejściem do rekrutacji dodatkowych 11 pacjentów w etapie 2 (Faza 3).

Zatem łącznie zostanie włączonych 33 pacjentów. PRL3-zumab zostanie uznany za nieskuteczny, jeśli mniej niż 6 z całkowitej liczby 33 pacjentów zareaguje na terapię PRL3-zumabem.

Biorąc pod uwagę wskaźnik wypadów na poziomie 10%, łącznie zostanie włączonych 42 pacjentów.

Biorąc pod uwagę wskaźnik wypadów na poziomie 20%, łącznie zostanie włączonych 52 pacjentów.

Głównym punktem końcowym jest odpowiedź guza litego na PRL3-zumab. Odpowiedź guza litego definiuje się jako pacjentów, którzy osiągnęli Przeżycie Bez Postępu (PFS) lub Czas do Progresji z minimum 6 miesięcy. Przeżycie Bez Postępu definiuje się jako czas od randomizacji do progresji choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.

PRL3-zumab jest nowatorską, niekonwencjonalną immunoterapią przeciwnowotworową stojącą za Standardem Opieki (SOC), będziemy postępować zgodnie z protokołem, rekrutując ~33 pacjentów z oczekiwanym przeżyciem >6 miesięcy na 12 dawek, które będą oceniane w trzech punktach czasowych: odpowiednio >4, >8, >12 dawek dla PFS/TTP). Pacjenci, którzy nie mają co najmniej jednej ocenialnej oceny guza po linii bazowej (<4 dawek), zostaną zastąpieni.

Korzyści kliniczne związane z wielkością guza, badaniami krwi, markerami nowotworowymi będą analizowane równolegle u tych samych pacjentów.

Celem jest zidentyfikowanie pacjentów, którzy lepiej zareagują na PRL3-zumab niż na swoje poprzednie linie SOC. Ponieważ PRL3-zumab jest badaniem jednoramiennym/monoterapią, porównamy również z danymi historycznymi jako dodatkowymi grupami kontrolnymi w badaniu skuteczności leku.

Analiza pośrednia pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona, gdy około 30 pacjentów ukończy minimum 6-miesięczną obserwację, z 22 ocenialnymi pacjentami. Wynik analizy fazy II wymaga co najmniej 2 odpowiedzi przed przejściem do rekrutacji dodatkowych 11 pacjentów, aby kontynuować fazę III.

Analizy skuteczności:

Głównym punktem końcowym skuteczności jest PFS lub TTP zgodnie z kryteriami iRECIST, opartymi na ocenie odpowiedzi guza przez Badacza. Liczba i odsetek pacjentów z odpowiedziami wraz z odpowiadającym 95% przedziałem ufności zostaną obliczone i przedstawione.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności będą analizowane w następujący sposób:

CBR będzie analizowane przy użyciu tej samej metodologii co dla głównego punktu końcowego skuteczności. Liczby i odsetki pacjentów z odpowiedziami wraz z dokładnym 95% CI zostaną przedstawione. CBR definiuje się jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR, PR lub SD przy >4 dawkach, 8 dawkach i 12 dawkach podczas Okresu Leczenia zgodnie z kryteriami iRECIST, opartymi na ocenie Badacza.

Analiza bezpieczeństwa:

NZ zostaną sklasyfikowane zgodnie z CTCAE v5 lub najnowszą wersją. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE), związane z leczeniem TRAE, poważne TEAE, TEAE stopnia 2 lub wyższego, TEAE prowadzące do śmierci, TEAE prowadzące do przerwania leczenia oraz TEAE prowadzące do modyfikacji dawki zostaną odpowiednio podsumowane. Dane laboratoryjne, parametry życiowe i ECOG PS zostaną podsumowane opisowo. Wyniki badań fizykalnych zostaną przedstawione w zestawieniu.