Fase II/III forsøg med PRL3-Zumab hos patienter med fremskreden solid tumor (PRL3-zumab)

Sikkerhed:

Patientens sikkerhed vil blive evalueret baseret på fysisk undersøgelse, vitale tegn (blodtryk [systolisk og diastolisk], hjertefrekvens, respirationsfrekvens og temperatur), kliniske laboratorieprøver (hematologi, klinisk kemi, koagulation) og bivirkninger pr. CTCAE v5. Patientens sikkerhed vil blive vurderet løbende under hver cyklus.

Livskvalitetsvurdering EQ-5D og EORTC-QLQ-C30 spørgeskema score vil blive indhentet ved screening og hver 2. cyklus (8 uger ± 2 dage) for C1 til C4 og 8 uger ±7 dage for resten af de planlagte besøg) i løbet af studiet.

STUDIETS VARIGHED:

Den planlagte behandlingsvarighed er indtil patienten opfylder ophørskriterier. Derudover omfatter studiet en patientindskrivningsperiode på 14 dage, et EOT-besøg inden for 14 dage efter sidste dosis af studiemedicin og et EOS-besøg til sikkerhedsopfølgning 28 dage efter sidste dosis af studiemedicin. Overlevelsesstudie opfølgning opkald vil blive udført månedligt indtil 6 måneder efter EOS-besøget.

Cyklusperiode pr. behandling:

En behandlingscyklus vil være 2 infusioner (4 uger) (PK T1/2= 12 dage ±2 dage for hver infusion).

Behandlingsperiode:

PRL3-zumab vil blive administreret indtil sygdomsprogression (iRECIST eller kliniske kriterier), utålelig toksicitet eller tilbagetrækning af samtykke.

STATISTISKE OVERVEJELSER:

Stikprøvestørrelsesbestemmelse Stikprøvestørrelse: for alpha, α = 0,05 og styrke, β = 0,9 PRL3-zumab terapi: 30% PRL3-zumab terapi minimum responsrate: 10% Antal patienter i hver arm (behandlingsgruppe) for fase II (etape): 22 Respons R: 2 Ingen patienter i hver arm (behandlingsgruppe): 33 Respons R: 6 Samlet antal patienter justeret for 10% frafald:42 Samlet antal patienter justeret for 20% frafald: 52

Stikprøvestørrelsen blev estimeret baseret på den primære effektparameter, som er PFS eller TTP i henhold til iRECIST-kriterier baseret på undersøgerens vurdering af tumorrespons for patienter med PRL3-zumab. Tumorrespons for den solide tumor er defineret som progressionfri overlevelse (PFS) eller tid til progression (TTP) med minimum overlevelse på 6 måneder.

Antag en samlet responsrate på 30% til PRL3-zumab terapi, og der vil ikke være yderligere interesse i denne kombinationsbehandling, hvis responsraten var så lav som 10% (mindre end halvdelen af de behandlede patienter).

Ved at bruge Simons minimax-design med type 1 og type 2 fejl på 0,05 og 0,1, vil 22 patienter blive indskrevet i etape 1 (fase 2), hvilket kræver mindst 2 responser før man fortsætter med at indskrive yderligere 11 patienter i etape 2 (fase 3).

Derfor vil i alt 33 patienter blive indskrevet. PRL3-zumab vil blive afvist som ineffektiv, hvis mindre end 6 ud af de i alt 33 patienter reagerede på PRL3-zumab terapi.

Taget i betragtning af et frafald på 10%, vil i alt 42 patienter blive indskrevet.

Taget i betragtning af et frafald på 20%, vil i alt 52 patienter blive indskrevet.

Primært endepunkt er solid tumorrespons til PRL3-zumab. Solid tumorrespons er defineret som patienter, der har opnået progressionfri overlevelse (PFS) eller tid til progression med minimum 6 måneder. Progressionfri overlevelse er defineret som tiden fra tilfældig tildeling til sygdomsprogression eller død af enhver årsag.

PRL3-zumab er en ny ukonventionel cancerimmunoterapi bag standardbehandling (SOC), vi vil følge protokollen for at rekruttere ~ 33 patienter med en forventet levetid > 6 måneders overlevelse for 12 doser, der skal evalueres på tre tidspunkter: > 4, > 8, >12 doser henholdsvis for PFS/TTP.). Patienter, der ikke har mindst en evaluerbar post-baseline tumorvurdering (< 4 doser), vil blive erstattet.

Kliniske fordele relateret til tumorstørrelser, blodprøver, cancermarkører vil blive analyseret side om side inden for de samme patienter.

Målet er at identificere patienter, der vil reagere på PRL3-zumab bedre end deres egne tidligere linjer af SOC'er. Da PRL3-zumab er et enkelt arm/monoterapi forsøg, vil vi også sammenligne med historiske data som yderligere kontrolarme til lægemiddeleffektivitetsstudie.

En mellemliggende analyse vil blive udført for effektivitet og sikkerhed, når cirka 30 patienter har gennemført minimum 6 måneders opfølgning med 22 evaluerbare patienter. Resultatet af fase II-analysen kræver mindst 2 responser før man fortsætter med at indskrive yderligere 11 patienter for at fortsætte med fase III.

Effektivitetsanalyser:

Det primære effektivitetsendepunkt er PFS eller TTP i henhold til iRECIST-kriterier baseret på undersøgerens vurdering af tumorrespons. Antallet og procentdelen af patienter med respons sammen med det tilsvarende 95% konfidensinterval vil blive beregnet og præsenteret.

Sekundære effektivitetsendepunkter vil blive analyseret som følger:

CBR vil blive analyseret ved hjælp af samme metodik som for det primære effektivitetsendepunkt.

Antal og procentdele af patienter med respons sammen med nøjagtige 95% CI vil blive præsenteret. CBR er defineret som procentdelen af patienter, der har opnået CR, PR eller SD ved > 4 doser, 8 doser og 12 doser i løbet af behandlingsperioden i henhold til iRECIST-kriterier baseret på undersøgerens vurdering.

Sikkerhedsanalyse:

Bivirkninger vil blive klassificeret i henhold til CTCAE v5 eller den seneste version. Behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs), behandlingsrelaterede TRAEs, alvorlige TEAEs, TEAE af grad 2 eller højere, TEAEs der fører til død, TEAEs der fører til behandlingsophør og TEAEs der fører til dosisændring vil blive opsummeret hver for sig. Kliniske laboratoriedata, vitale tegn og ECOG PS vil blive opsummeret deskriptivt. Fysisk undersøgelsesresultater vil blive præsenteret i en liste.