Fáze II/III klinického hodnocení přípravku PRL3-Zumab u pacientů s pokročilými solidními tumory (PRL3-zumab)

Bezpečnost:

Bezpečnost pacienta bude hodnocena na základě fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí (krevní tlak [systolický a diastolický], srdeční frekvence, dechová frekvence a teplota), klinických laboratorních testů (hematologie, klinická chemie, koagulace) a nežádoucích příhod podle CTCAE v5. Bezpečnost pacienta bude průběžně hodnocena během každého cyklu.

Hodnocení kvality života pomocí dotazníků EQ-5D a EORTC-QLQ-C30 bude provedeno při screeningu a každé 2 cykly (8 týdnů ± 2 dny) pro C1 až C4 a 8 týdnů ±7 dní pro zbývající plánované návštěvy) po dobu trvání studie.

DÉLKA TRVÁNÍ STUDIE:

Plánovaná doba léčby je do doby, kdy pacient splní kritéria pro ukončení. Studie navíc zahrnuje období zařazování pacientů 14 dní, návštěvu EOT do 14 dnů po poslední dávce studijní léčby a návštěvu EOS pro sledování bezpečnosti 28 dní po poslední dávce studijní léčby. Sledování přežití bude prováděno měsíčně až do 6 měsíců po návštěvě EOS.

Délka cyklu pro každou léčbu:

Jeden cyklus léčby bude zahrnovat 2 podání infuze (4 týdny) (PK T1/2= 12 dní ±2 dny pro každou infuzi).

Období léčby:

PRL3-zumab bude podáván až do progrese onemocnění (iRECIST nebo klinická kritéria), nesnesitelné toxicity nebo odvolání souhlasu.

STATISTICKÉ ÚVAHY:

Stanovení velikosti vzorku Velikost vzorku: pro alfa, α = 0,05 a sílu, β = 0,9 Terapie PRL3-zumabem: 30 % Minimální míra odpovědi na terapii PRL3-zumabem: 10 % Počet pacientů v každém rameni (léčebná skupina) pro fázi II (stadium): 22 Odpověď R: 2 Počet pacientů v každém rameni (léčebná skupina): 33 Odpověď R: 6 Celkový počet pacientů upravený o 10% odpad: 42 Celkový počet pacientů upravený o 20% odpad: 52

Velikost vzorku byla odhadnuta na základě primárního parametru účinnosti, kterým je PFS nebo TTP podle kritérií iRECIST na základě hodnocení odpovědi nádoru u pacientů s PRL3-zumabem. Odpověď nádoru u solidního tumoru je definována jako přežití bez progrese (PFS) nebo čas do progrese (TTP) s minimálním přežitím 6 měsíců.

Předpokládá se celková míra odpovědi 30 % na terapii PRL3-zumabem a nebude další zájem o tuto kombinovanou léčbu, pokud by míra odpovědi byla tak nízká jako 10 % (méně než polovina léčených pacientů).

Pomocí Simonova minimax designu s chybami typu 1 a typu 2 0,05 a 0,1 bude do stadia 1 (fáze 2) zařazeno 22 pacientů, přičemž je vyžadována alespoň 2 odpovědi před pokračováním v zařazení dalších 11 pacientů do stadia 2 (fáze 3).

Celkem tedy bude zařazeno 33 pacientů. PRL3-zumab bude odmítnut jako neúčinný, pokud méně než 6 z celkového počtu 33 pacientů odpoví na terapii PRL3-zumabem.

S přihlédnutím k odpadu 10 % bude celkem zařazeno 42 pacientů.

S přihlédnutím k odpadu 20 % bude celkem zařazeno 52 pacientů.

Primárním cílovým bodem je odpověď solidního tumoru na PRL3-zumab. Odpověď solidního tumoru je definována jako pacienti, kteří dosáhli přežití bez progrese (PFS) nebo času do progrese s minimálně 6 měsíci. Přežití bez progrese je definováno jako čas od náhodného přiřazení k progresi onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

PRL3-zumab je nová nekonvenční imunoterapie rakoviny za standardní péčí (SOC), budeme postupovat podle protokolu a rekrutovat ~ 33 pacientů s očekávanou délkou života > 6 měsíců přežití pro 12 dávek, které budou hodnoceny ve třech časových bodech: > 4, > 8, >12 dávek pro PFS/TTP). Pacienti, kteří nemají alespoň jedno hodnotitelné hodnocení nádoru po výchozím stavu (< 4 dávky), budou nahrazeni.

Klinické přínosy související s velikostí nádoru, krevními testy, nádorovými markery budou analyzovány u stejných pacientů.

Cílem je identifikovat pacienty, kteří budou na PRL3-zumab reagovat lépe než na své předchozí linie SOC. Protože PRL3-zumab je jednoramenná/monoterapeutická studie, budeme také srovnávat s historickými daty jako další kontrolní ramena studie účinnosti léku.

Mezitímní analýza účinnosti a bezpečnosti bude provedena, když přibližně 30 pacientů dokončí minimálně 6 měsíců sledování s 22 hodnotitelnými pacienty. Výsledek analýzy fáze II vyžaduje alespoň 2 odpovědi před pokračováním v zařazení dalších 11 pacientů k pokračování s fází III.

Analýzy účinnosti:

Primárním cílovým bodem účinnosti je PFS nebo TTP podle kritérií iRECIST na základě hodnocení odpovědi nádoru vyšetřovatelem. Bude vypočítán a prezentován počet a procento pacientů s odpovědí spolu s odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti.

Sekundární cílové body účinnosti budou analyzovány následovně:

CBR bude analyzována pomocí stejné metodologie jako pro primární cílový bod účinnosti. Bude prezentován počet a procento pacientů s odpovědí spolu s přesným 95% CI. CBR je definována jako procento pacientů, kteří dosáhli CR, PR nebo SD při > 4 dávkách, 8 dávkách a 12 dávkách během období léčby podle kritérií iRECIST na základě hodnocení vyšetřovatele.

Analýza bezpečnosti:

NE budou klasifikovány podle CTCAE v5 nebo nejnovější verze. Léčbou vzniklé nežádoucí příhody (TEAEs), léčbou související TRAEs, závažné TEAEs, TEAEs stupně 2 nebo vyššího, TEAEs vedoucí k úmrtí, TEAEs vedoucí k ukončení léčby a TEAEs vedoucí k úpravě dávky budou shrnuty. Klinická laboratorní data, vitální funkce a ECOG PS budou shrnuty deskriptivně. Nálezy fyzikálního vyšetření budou uvedeny v seznamu.