Essai de phase II/III du PRL3-Zumab chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (PRL3-zumab)
Une étude de sécurité et d'efficacité de phase II/III, ouverte, multicentrique, du PRL3-Zumab chez des patients atteints de tumeurs solides
Il s'agit d'un essai en panier multicentrique, de phase II/III, en ouvert, à dose unique (6 mg/kg) de la monothérapie PRL3-zumab chez des patients atteints de cancer solide.
L'étude comprendra une période de sélection (jour -14 à jour -1) pour la réalisation de toutes les évaluations de sélection avant la première administration du traitement de l'étude, une période de traitement pendant laquelle les visites auront lieu toutes les 2 semaines (demi-vie PK = 12 jours ± 2 jours). Une fois la décision d'interrompre le traitement prise pour quelque raison que ce soit, une visite de fin de traitement (FET) sera effectuée dans les 14 jours ± 4 jours après la dernière dose du traitement de l'étude. Le suivi de sécurité/la visite de fin d'étude (FÉ) sera effectué 28 jours ± 2 jours après la dernière dose du traitement de l'étude et un appel de suivi de survie sera effectué chaque mois jusqu'à 6 mois après la visite de FÉ.
Le PRL3-zumab sera administré par perfusion intraveineuse (i.v.) jusqu'à ce que le patient réponde aux critères d'arrêt (maladie évolutive, cliniquement ou selon iRECIST, toxicité intolérable ou retrait du consentement). Un cycle de traitement durera 4 semaines (2 perfusions, à 12 jours ± 2 jours d'intervalle). Les patients subiront une évaluation de sécurité, y compris des tests de laboratoire, avant chaque perfusion. L'efficacité sera évaluée par iRECIST au départ et toutes les 4 doses après le début du traitement de l'étude. Les évaluations de la qualité de vie (QdV) seront effectuées au moment de la sélection et toutes les 4 doses ± 7 jours pendant le traitement. Un patient sera retiré du traitement de l'étude s'il progresse cliniquement ou selon les critères iRECIST, ou en cas de toxicité intolérable, ou si le patient retire son consentement. Une visite de FET sera effectuée dans les 14 jours ± 4 jours après la dernière dose du traitement de l'étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Sécurité :
La sécurité des patients sera évaluée sur la base de l'examen physique, des signes vitaux (pression artérielle [systolique et diastolique], fréquence cardiaque, fréquence respiratoire et température), des tests de laboratoire clinique (hématologie, biochimie clinique, coagulation) et des événements indésirables selon CTCAE v5. La sécurité des patients sera évaluée de manière continue pendant chaque cycle.
Les scores des questionnaires d'évaluation de la qualité de vie EQ-5D et EORTC-QLQ-C30 seront obtenus au dépistage et tous les 2 cycles (8 semaines ± 2 jours pour C1 à C4 et 8 semaines ± 7 jours pour le reste des visites programmées) pendant toute la durée de l'étude.
DURÉE DE L'ÉTUDE :
La durée prévue du traitement est jusqu'à ce que le patient réponde aux critères d'arrêt. De plus, l'étude comprend une période d'inclusion des patients de 14 jours, une visite de fin de traitement dans les 14 jours suivant la dernière dose du traitement de l'étude et une visite de fin d'étude pour le suivi de sécurité 28 jours après la dernière dose du traitement de l'étude. Un appel de suivi de l'étude de survie sera effectué mensuellement jusqu'à 6 mois après la visite de fin d'étude.
Période de cycle par traitement :
Un cycle de traitement correspondra à 2 administrations de perfusion (4 semaines) (T1/2 PK = 12 jours ± 2 jours pour chaque perfusion).
Période de traitement :
Le PRL3-zumab sera administré jusqu'à progression de la maladie (iRECIST ou critères cliniques), toxicité intolérable ou retrait du consentement.
CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES :
Détermination de la taille de l'échantillon Taille de l'échantillon : pour alpha, α = 0,05 et puissance, β = 0,9 Thérapie PRL3-zumab : 30 % Taux de réponse minimal de la thérapie PRL3-zumab : 10 % Nombre de patients dans chaque bras (groupe de traitement) pour la phase II (étape) : 22 Réponse R : 2 Nombre de patients dans chaque bras (groupe de traitement) : 33 Réponse R : 6 Total de patients ajusté pour 10 % d'abandon : 42 Total de patients ajusté pour 20 % d'abandon : 52
La taille de l'échantillon a été estimée sur la base du paramètre d'efficacité primaire, qui est la SSP ou le TTP selon les critères iRECIST basés sur l'évaluation par l'investigateur de la réponse tumorale pour les patients sous PRL3-zumab. La réponse tumorale de la tumeur solide est définie comme la survie sans progression (SSP) ou le temps jusqu'à progression (TTP) avec une survie minimale de 6 mois.
Supposons un taux de réponse global de 30 % à la thérapie PRL3-zumab et qu'il n'y aura plus d'intérêt pour ce traitement combiné si le taux de réponse était aussi bas que 10 % (moins de la moitié des patients traités).
En utilisant le design minimax de Simon avec des erreurs de type 1 et de type 2 de 0,05 et 0,1, 22 patients seront inclus dans l'étape 1 (phase 2), nécessitant au moins 2 réponses avant de procéder à l'inclusion de 11 patients supplémentaires dans l'étape 2 (phase 3).
Par conséquent, un total de 33 patients sera inclus. Le PRL3-zumab sera rejeté comme inefficace si moins de 6 patients sur le total de 33 ont répondu à la thérapie PRL3-zumab.
En tenant compte d'un taux d'abandon de 10 %, un total de 42 patients sera inclus.
En tenant compte d'un taux d'abandon de 20 %, un total de 52 patients sera inclus.
Le critère de jugement principal est la réponse tumorale solide au PRL3-zumab. La réponse tumorale solide est définie comme les patients ayant atteint une survie sans progression (SSP) ou un temps jusqu'à progression avec un minimum de 6 mois. La survie sans progression est définie comme le temps entre l'attribution aléatoire et la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause.
Le PRL3-zumab est une nouvelle immunothérapie anticancéreuse non conventionnelle en dehors du traitement standard (SOC), nous suivrons le protocole pour recruter environ 33 patients avec une espérance de vie > 6 mois de survie pour 12 doses à évaluer à trois moments : > 4, > 8, > 12 doses respectivement pour SSP/TTP). Les patients qui n'ont pas au moins une évaluation tumorale post-baseline évaluable (< 4 doses) seront remplacés.
Les bénéfices cliniques liés à la taille des tumeurs, aux tests sanguins, aux marqueurs tumoraux seront analysés en parallèle chez les mêmes patients.
Les objectifs sont d'identifier les patients qui répondront mieux au PRL3-zumab qu'à leurs propres lignes antérieures de SOC. Puisque le PRL3-zumab est un essai en bras unique/monothérapie, nous comparerons également avec des données historiques comme bras de contrôle supplémentaires de l'étude d'efficacité du médicament.
Une analyse intermédiaire sera réalisée pour l'efficacité et la sécurité lorsque environ 30 patients auront terminé le suivi minimum de 6 mois avec 22 patients évaluables. Le résultat de l'analyse de phase II nécessitant au moins 2 réponses avant de procéder à l'inclusion de 11 patients supplémentaires pour passer à la phase III.
Analyses d'efficacité :
Le critère de jugement d'efficacité principal est la SSP ou le TTP selon les critères iRECIST basés sur l'évaluation par l'investigateur de la réponse tumorale. Le nombre et le pourcentage de patients avec des réponses, ainsi que l'intervalle de confiance à 95 % correspondant, seront calculés et présentés.
Les critères de jugement d'efficacité secondaires seront analysés comme suit :
Le CBR sera analysé en utilisant la même méthodologie que pour le critère de jugement d'efficacité principal.
Les nombres et pourcentages de patients avec des réponses, ainsi que l'IC exact à 95 %, seront présentés. Le CBR est défini comme le pourcentage de patients ayant atteint RC, RP ou SD à > 4 doses, 8 doses et 12 doses pendant la période de traitement selon les critères iRECIST basés sur l'évaluation de l'investigateur.
Analyse de sécurité :
Les EI seront classés selon CTCAE v5 ou la dernière version. Les événements indésirables émergents du traitement (EIET), les EI liés au traitement (EILT), les EIET graves, les EIET de grade 2 ou plus, les EIET entraînant le décès, les EIET entraînant l'arrêt du traitement et les EIET entraînant une modification de la dose seront respectivement résumés. Les données de laboratoire clinique, les signes vitaux et l'état général ECOG seront résumés de manière descriptive. Les résultats des examens physiques seront présentés dans une liste.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Ms Munirah Jamaluddin
- Numéro de téléphone: +603-4041 2821
- E-mail: munirah.jamaluddin@myxmo.com.my
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Dr Min Thura
- E-mail: min.thura@intra-immusg.com
Lieux d'étude
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Kota Bharu, Malaisie
- Recrutement
- Hosp. Universiti Sains Malaysia (HUSM), Kelantan
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Contact:
- E-mail: wannazri@usm.my
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Kuala Lumpur, Malaisie
- Recrutement
- Beacon Hospital
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Contact:
- Dr Tho Lye Mun
- E-mail: tholm@beaconhospital.com.my
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Kuala Lumpur, Malaisie
- Recrutement
- Hosp. Kuala Lumpur
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Contact:
- Dr Ibtisam Muhamad Nor
- E-mail: maryamsofiyyah@yahoo.com.my
-
Kuala Lumpur, Malaisie
- Recrutement
- University Malaysia Medical Centre
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Contact:
- Dr Adlinda Binti Alip
- E-mail: adlinda@ummc.edu.my
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Chercheur principal:
- Dr Adlinda Binti Alip
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Hommes et femmes âgés de 18 à 75 ans avec des tumeurs solides
- Disposés à fournir un consentement éclairé écrit pour l'étude.
- Diagnostic histopathologique et statut métastatique du cancer à l'entrée dans l'étude.
- Patients de stade 1 à 3 ayant reçu au maximum 3 lignes de traitement antérieures
- Espérance de vie de plus de 6 mois (particulièrement pour les patients atteints d'un cancer du pancréas).
- Score de statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
- Le patient doit avoir récupéré de la toxicité du traitement antérieur jusqu'au niveau de grade 1, sauf pour l'alopécie, la neuropathie périphérique ou la fatigue, tel que défini par la terminologie commune des critères d'événements indésirables (CTCAE) version 5.
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude et doivent suivre une contraception hautement efficace
Fonction organique et hématologique adéquate, comme le démontrent les études de laboratoire suivantes dans les 10 jours précédant le traitement :
- Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,0 x 10⁹/L.
- Numération plaquettaire ≥ 75 x 10⁹/L. Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL).
- Temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) selon l'intervalle normal du laboratoire institutionnel.
- Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
- Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques).
- Pour les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC), score de Child Pugh ≤ B7.
- Créatinine < 1,5 x LSN.
- Maladie mesurable selon iRECIST.
- Aucun antécédent d'infection active par l'hépatite B ou C.
Critères d'exclusion :
- Le patient présente des métastases connues du système nerveux central non traitées ou symptomatiques.
- La patiente est enceinte, allaite ou prévoit de concevoir des enfants pendant qu'elle reçoit le traitement de l'étude et pendant 150 jours (pour la grossesse ou la conception) ou 30 jours (pour l'allaitement) après la dernière dose du traitement de l'étude.
- Le patient a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH-1 ou anti-VIH-2).
- Le patient reçoit des glucocorticoïdes systémiques (seulement si supérieurs à 10 mg ou équivalent de prednisolone par jour) ou un autre traitement immunosuppresseur pour une maladie auto-immune ou toute autre condition médicale.
- Le patient a présenté une réaction d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal.
- Le patient a reçu un traitement avec toute thérapie anticancéreuse systémique dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
- Le patient a subi une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour palliation ≤ 2 semaines avant le début du traitement de l'étude.
- Le patient est incapable de fournir un consentement éclairé.
- Le patient a reçu une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse antérieure.
- Patient présentant une cachexie anormale.
- Patient présentant un abdomen distendu par une ascite.
- Le patient participe actuellement à une étude de traitement ou a participé à une étude d'un agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose prévue du traitement de l'étude dans cette étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Expérimental : Monothérapie PRL3-ZUMAB
Bras unique
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Le PRL3-zumab sera administré toutes les 2 semaines/dose jusqu'à ce que le patient progresse, développe une toxicité intolérable ou retire son consentement. Une dose à 10 jours est autorisée pour les 4 premières doses lorsque les patients présentaient une charge tumorale plus importante, car la demi-vie pharmacocinétique (t½) du PRL3-zumab est de 12 jours (±2 jours). |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Délai : À partir de la date de la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la première progression de la maladie documentée ou la date de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 12 mois.
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La PFS est définie comme le temps écoulé entre le début du traitement de l'étude et la date de progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST.
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Délai : À partir de la date de la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la première progression de la maladie documentée ou la date de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 12 mois.
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Temps jusqu'à la progression (TTP)
Délai: De la date de la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la première progression documentée de la maladie, évaluée jusqu'à 12 mois.
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Le TTP est défini comme le temps écoulé entre le début du traitement de l'étude et la date de progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST, ce qui n'inclut pas les décès.
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De la date de la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la première progression documentée de la maladie, évaluée jusqu'à 12 mois.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de bénéfice clinique (CBR)
Délai: Délai : À partir de la date de la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou la date de décès, selon la première éventualité, évalué toutes les 8 semaines jusqu'à 48 semaines.
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Le CBR est défini comme le pourcentage de patients avec RC, RP ou maladie stable (MS) selon les critères RECIST v1.1 et iRECIST basés sur l'évaluation de l'investigateur.
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Délai : À partir de la date de la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou la date de décès, selon la première éventualité, évalué toutes les 8 semaines jusqu'à 48 semaines.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Prof Qi Zeng, Intra-IMMUSG Pte Ltd
Publications et liens utiles
Publications générales
- Thura M, Al-Aidaroos AQO, Yong WP, Kono K, Gupta A, Lin YB, Mimura K, Thiery JP, Goh BC, Tan P, Soo R, Hong CW, Wang L, Lin SJ, Chen E, Rha SY, Chung HC, Li J, Nandi S, Yuen HF, Zhang SD, Guan YK, So J, Zeng Q. PRL3-zumab, a first-in-class humanized antibody for cancer therapy. JCI Insight. 2016 Jun 16;1(9):e87607. doi: 10.1172/jci.insight.87607.
- Guo K, Li J, Tang JP, Tan CP, Hong CW, Al-Aidaroos AQ, Varghese L, Huang C, Zeng Q. Targeting intracellular oncoproteins with antibody therapy or vaccination. Sci Transl Med. 2011 Sep 7;3(99):99ra85. doi: 10.1126/scitranslmed.3002296.
- Park DJ, Thura M, Chiu VK, Vicuna B, Ang KH, Sanchez B, Chia PL, Kuan KY, Li J, Zhang K, Zheng WH, Hsien Ng MC, Zeng Q. The PRL3-zumab paradigm: A multicenter, single-dose-level phase 2 basket clinical trial design of an unconventional cancer immunotherapy. Cell Rep Med. 2025 May 20;6(5):102120. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102120. Epub 2025 May 8.
- Loh AHP, Thura M, Gupta A, Tan SH, Kuan KKY, Ang KH, Merchant K, Chang KTE, Yon HY, Chen Y, Cheng MHW, Mahadev A, Ng MCH, Seng MS, Iyer P, Chia PL, Soh SY, Zeng Q. Exploiting frequent and specific expression of PRL3 in pediatric solid tumors for first-in-child use of PRL3-zumab humanized antibody. Mol Ther Oncolytics. 2023 Aug 18;30:153-166. doi: 10.1016/j.omto.2023.08.006. eCollection 2023 Sep 21.
- Chee CE, Ooi M, Lee SC, Sundar R, Heong V, Yong WP, Ng CH, Wong A, Lim JSJ, Tan DSP, Soo R, Tan JTC, Yang S, Thura M, Al-Aidaroos AQ, Chng WJ, Zeng Q, Goh BC. A Phase I, First-in-Human Study of PRL3-zumab in Advanced, Refractory Solid Tumors and Hematological Malignancies. Target Oncol. 2023 May;18(3):391-402. doi: 10.1007/s11523-023-00962-w. Epub 2023 Apr 15.
- Thura M, Ye Z, Al-Aidaroos AQ, Xiong Q, Ong JY, Gupta A, Li J, Guo K, Ang KH, Zeng Q. PRL3 induces polypoid giant cancer cells eliminated by PRL3-zumab to reduce tumor relapse. Commun Biol. 2021 Jul 29;4(1):923. doi: 10.1038/s42003-021-02449-8.
- Thura M, Al-Aidaroos AQ, Gupta A, Chee CE, Lee SC, Hui KM, Li J, Guan YK, Yong WP, So J, Chng WJ, Ng CH, Zhou J, Wang LZ, Yuen JSP, Ho HSS, Yi SM, Chiong E, Choo SP, Ngeow J, Ng MCH, Chua C, Yeo ESA, Tan IBH, Sng JXE, Tan NYZ, Thiery JP, Goh BC, Zeng Q. PRL3-zumab as an immunotherapy to inhibit tumors expressing PRL3 oncoprotein. Nat Commun. 2019 Jun 6;10(1):2484. doi: 10.1038/s41467-019-10127-x.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- 226688-M
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