Ensayo de Fase II/III de PRL3-Zumab en Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados (PRL3-zumab)
Un estudio abierto, multicéntrico, de seguridad y eficacia de Fase II/III de PRL3-Zumab en pacientes con tumores sólidos
Este es un ensayo multicéntrico, de fase II/III, abierto, de dosis única (6 mg/kg) en cesta de PRL3-zumab en monoterapia en pacientes con cáncer sólido.
El estudio constará de un Periodo de Selección (Día -14 a Día -1) para completar todas las evaluaciones de selección antes de la primera administración del tratamiento del estudio, un Periodo de Tratamiento durante el cual las visitas ocurrirán cada 2 semanas (T1/2 PK = 12 días ± 2 días), una vez que se tome la decisión de suspender el tratamiento por cualquier motivo, se realizará una visita de Fin de Tratamiento (EOT) dentro de los 14 días ± 4 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. La visita de Seguimiento de Seguridad/EOS se realizará 28 días ± 2 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y la llamada de seguimiento de supervivencia se realizará cada mes hasta 6 meses después de la visita EOS.
PRL3-zumab se administrará por infusión intravenosa (i.v.) hasta que el paciente cumpla los criterios de interrupción (enfermedad progresiva, clínicamente o según iRECIST, toxicidad intolerable o retirada del consentimiento). Un ciclo de tratamiento será de 4 semanas (2 infusiones, con 12 días ± 2 días de separación). Los pacientes se someterán a una evaluación de seguridad que incluye pruebas de laboratorio antes de cada infusión. La eficacia se evaluará mediante iRECIST al inicio y cada 4 dosis después del tratamiento del estudio. Las evaluaciones de Calidad de Vida (QoL) se realizarán en la Selección y cada 4 dosis ± 7 días durante el tratamiento. Un paciente será retirado del tratamiento del estudio si el paciente progresa clínicamente o según los criterios iRECIST, o por toxicidad intolerable, o si el paciente retira su consentimiento. Se realizará una visita EOT dentro de los 14 días ± 4 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Seguridad:
La seguridad del paciente se evaluará en función del examen físico, signos vitales (presión arterial [sistólica y diastólica], frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura), pruebas de laboratorio clínico (hematología, química clínica, coagulación) y eventos adversos según CTCAE v5. La seguridad del paciente se evaluará de manera continua durante cada ciclo.
Las puntuaciones de evaluación de la calidad de vida EQ-5D y el cuestionario EORTC-QLQ-C30 se obtendrán en el cribado y cada 2 ciclos (8 semanas ± 2 días para C1 a C4 y 8 semanas ± 7 días para el resto de las visitas programadas) durante la duración del estudio.
DURACIÓN DEL ESTUDIO:
La duración planificada del tratamiento es hasta que el paciente cumpla los criterios de discontinuación. Además, el estudio incluye un período de inscripción de pacientes de 14 días, una visita de fin de tratamiento dentro de los 14 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio y una visita de fin del estudio para seguimiento de seguridad 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. La llamada de seguimiento del estudio de supervivencia se realizará mensualmente hasta 6 meses después de la visita de fin del estudio.
Período del Ciclo por Tratamiento:
Un ciclo de tratamiento consistirá en 2 administraciones de infusión (4 semanas) (T1/2 PK= 12 días ± 2 días para cada infusión).
Período de Tratamiento:
PRL3-zumab se administrará hasta la progresión de la enfermedad (iRECIST o criterios clínicos), toxicidad intolerable o retirada del consentimiento.
CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS:
Determinación del Tamaño de la Muestra Tamaño de la muestra: para alfa, α = 0,05 y potencia, β = 0,9 Terapia con PRL3-zumab: 30% Tasa de respuesta mínima de la terapia con PRL3-zumab: 10% Número de pacientes en cada brazo (grupo de tratamiento) para la fase II (Etapa): 22 Respuesta R: 2 No pacientes en cada brazo (grupo de tratamiento): 33 Respuesta R: 6 Total de pacientes ajustado por 10% de abandono: 42 Total de pacientes ajustado por 20% de abandono: 52
El tamaño de la muestra se estimó en función del parámetro de eficacia primario, que es la SLP o TTP según los criterios iRECIST basados en la evaluación del investigador de la respuesta tumoral para pacientes con PRL3-zumab. La respuesta tumoral del Tumor Sólido se define como Supervivencia Libre de Progresión (SLP) o Tiempo hasta la Progresión (TTP) con una supervivencia mínima de 6 meses.
Suponiendo una tasa de respuesta global del 30% a la terapia con PRL3-zumab y que no habrá más interés en este tratamiento combinado si la tasa de respuesta fuera tan baja como el 10% (menos de la mitad de los pacientes tratados).
Utilizando el diseño minimax de Simon con errores tipo 1 y tipo 2 de 0,05 y 0,1, se inscribirán 22 pacientes en la etapa 1 (Fase 2), requiriendo al menos 2 respuestas antes de proceder a inscribir 11 pacientes adicionales en la etapa 2 (Fase 3).
Por lo tanto, se inscribirá un total de 33 pacientes. PRL3-zumab se rechazará como ineficaz si menos de 6 de los 33 pacientes respondieron a la terapia con PRL3-zumab.
Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10%, se inscribirá un total de 42 pacientes.
Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 20%, se inscribirá un total de 52 pacientes.
El criterio de valoración principal es la respuesta del tumor sólido a PRL3-zumab. La respuesta del tumor sólido se define como pacientes que han logrado Supervivencia Libre de Progresión (SLP) o Tiempo hasta la Progresión con un mínimo de 6 meses. La Supervivencia Libre de Progresión se define como el tiempo desde la asignación aleatoria hasta la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa.
PRL3-zumab es una inmunoterapia contra el cáncer no convencional novedosa detrás del Estándar de Cuidado (SOC), seguiremos el protocolo para reclutar ~33 pacientes con una esperanza de vida > 6 meses de supervivencia para 12 dosis que serán evaluadas en tres momentos: >4, >8, >12 dosis respectivamente para SLP/TTP). Los pacientes que no tengan al menos una evaluación tumoral post-línea basal evaluable (<4 dosis) serán reemplazados.
Los beneficios clínicos relacionados con los tamaños tumorales, análisis de sangre y marcadores de cáncer se analizarán cara a cara dentro de los mismos pacientes.
Los objetivos son identificar pacientes que responderán a PRL3-zumab mejor que sus propias líneas previas de SOCs. Dado que PRL3-zumab es un ensayo de brazo único/monoterapia, también compararemos con datos históricos como brazos de control adicionales del estudio de eficacia del fármaco.
Se realizará un análisis interino de eficacia y seguridad cuando aproximadamente 30 pacientes hayan completado el seguimiento mínimo de 6 meses con 22 pacientes evaluables. El resultado del análisis de la fase II requiere al menos 2 respuestas antes de proceder a inscribir 11 pacientes adicionales para proceder con la fase III.
Análisis de Eficacia:
El criterio de valoración de eficacia primario es la SLP o TTP según los criterios iRECIST basados en la evaluación del Investigador de la respuesta tumoral. Se calculará y presentará el recuento y porcentaje de pacientes con respuestas junto con el intervalo de confianza del 95% correspondiente.
Los criterios de valoración de eficacia secundarios se analizarán de la siguiente manera:
La TBC se analizará utilizando la misma metodología que para el criterio de valoración de eficacia primario. Se presentarán recuentos y porcentajes de pacientes con respuestas, junto con el IC exacto del 95%. La TBC se define como el porcentaje de pacientes que han logrado RC, RP o ED en >4 dosis, 8 dosis y 12 dosis durante el Período de Tratamiento según los criterios iRECIST basados en la evaluación del Investigador.
Análisis de Seguridad:
Los EA se clasificarán según CTCAE v5 o la versión más reciente. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET), los EAET relacionados con el tratamiento, los EAET graves, los EAET de Grado 2 o mayor, los EAET que conducen a la muerte, los EAET que conducen a la discontinuación del tratamiento y los EAET que conducen a la modificación de la dosis se resumirán respectivamente. Los datos de laboratorio clínico, signos vitales y ECOG PS se resumirán de manera descriptiva. Los hallazgos de los exámenes físicos se presentarán en un listado.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Ms Munirah Jamaluddin
- Número de teléfono: +603-4041 2821
- Correo electrónico: munirah.jamaluddin@myxmo.com.my
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Dr Min Thura
- Correo electrónico: min.thura@intra-immusg.com
Ubicaciones de estudio
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Kota Bharu, Malasia
- Reclutamiento
- Hosp. Universiti Sains Malaysia (HUSM), Kelantan
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Contacto:
- Correo electrónico: wannazri@usm.my
-
Kuala Lumpur, Malasia
- Reclutamiento
- Beacon Hospital
-
Contacto:
- Dr Tho Lye Mun
- Correo electrónico: tholm@beaconhospital.com.my
-
Kuala Lumpur, Malasia
- Reclutamiento
- Hosp. Kuala Lumpur
-
Contacto:
- Dr Ibtisam Muhamad Nor
- Correo electrónico: maryamsofiyyah@yahoo.com.my
-
Kuala Lumpur, Malasia
- Reclutamiento
- University Malaysia Medical Centre
-
Contacto:
- Dr Adlinda Binti Alip
- Correo electrónico: adlinda@ummc.edu.my
-
Investigador principal:
- Dr Adlinda Binti Alip
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres de 18 a 75 años con tumores sólidos.
- Disposición a proporcionar consentimiento informado por escrito para el estudio.
- Diagnóstico histopatológico y estado metastásico del cáncer al inicio del estudio.
- Pacientes en estadio 1-3 con no más de 3 líneas previas de tratamiento.
- Expectativa de vida superior a 6 meses (especialmente para pacientes con cáncer de páncreas).
- Puntuación de estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
- El paciente debe haberse recuperado de la toxicidad del régimen de tratamiento previo hasta el nivel de Grado 1, excepto alopecia o neuropatía periférica o fatiga según la definición de la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 5.
- Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al inicio del estudio y deben seguir una anticoncepción altamente eficaz.
Función orgánica y hematológica adecuada, evidenciada por los siguientes estudios de laboratorio dentro de los 10 días previos al tratamiento:
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 x 10⁹/L.
- Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10⁹/L. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL).
- Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1.5 x el límite superior de lo normal (ULN) según el rango normal del laboratorio institucional.
- Bilirrubina total ≤ 1.5x ULN.
- Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 2.5 x el límite superior de lo normal (ULN) (≤ 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas).
- Para pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC), puntuación de Child-Pugh ≤ B7.
- Creatinina < 1.5x ULN.
- Enfermedad medible según iRECIST.
- Sin antecedentes de infección activa por hepatitis B o C.
Criterios de exclusión:
- El paciente tiene metástasis conocida no tratada o sintomática del sistema nervioso central.
- La paciente está embarazada, amamantando o planea concebir hijos mientras recibe el tratamiento del estudio y durante 150 días (para embarazo o concepción) o 30 días (para lactancia) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
- El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH-1 o VIH-2).
- El paciente está recibiendo glucocorticoides sistémicos (solo si son superiores a 10 mg o equivalente de prednisolona diaria) u otro tratamiento inmunosupresor para enfermedad autoinmune o cualquier otra condición médica.
- El paciente ha experimentado una reacción de hipersensibilidad grave a otro anticuerpo monoclonal.
- El paciente ha recibido tratamiento con cualquier terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
- El paciente se ha sometido a radioterapia ≤ 4 semanas o radioterapia de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
- El paciente no puede proporcionar consentimiento informado.
- El paciente ha recibido un trasplante previo de células madre o médula ósea.
- Paciente con caquexia anormal.
- Paciente con abdomen distendido por ascitis.
- El paciente está participando actualmente en un estudio de tratamiento o ha participado en un estudio de un agente en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis anticipada del tratamiento del estudio en este estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Experimental: Monoterapia con PRL3-ZUMAB
Un Solo Brazo
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El PRL3-zumab se administrará cada 2 semanas/dosis hasta que el paciente progrese, desarrolle toxicidad intolerable o retire su consentimiento. Se permite una dosis a los 10 días en las primeras 4 dosis cuando los pacientes presentaban una mayor carga tumoral, ya que la t½ farmacocinética del PRL3-zumab es de 12 días (±2 días). |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión (SLP)
Periodo de tiempo: Período de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 12 meses.
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La PFS se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de progresión de la enfermedad según los criterios RECIST v1.1 e iRECIST.
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Período de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 12 meses.
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Tiempo hasta la Progresión (TTP)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad, evaluado hasta 12 meses.
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El TTP se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de progresión de la enfermedad según los criterios RECIST v1.1 e iRECIST, que no incluye las muertes.
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Desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera progresión documentada de la enfermedad, evaluado hasta 12 meses.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de beneficio clínico (CBR)
Periodo de tiempo: Marco temporal: Desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o la fecha de fallecimiento, lo que ocurra primero, evaluado cada 8 semanas hasta las 48 semanas.
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La CBR se define como el porcentaje de pacientes con RC, RP o enfermedad estable (EE) según los criterios RECIST v1.1 e iRECIST basados en la evaluación del investigador.
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Marco temporal: Desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o la fecha de fallecimiento, lo que ocurra primero, evaluado cada 8 semanas hasta las 48 semanas.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Prof Qi Zeng, Intra-IMMUSG Pte Ltd
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Thura M, Al-Aidaroos AQO, Yong WP, Kono K, Gupta A, Lin YB, Mimura K, Thiery JP, Goh BC, Tan P, Soo R, Hong CW, Wang L, Lin SJ, Chen E, Rha SY, Chung HC, Li J, Nandi S, Yuen HF, Zhang SD, Guan YK, So J, Zeng Q. PRL3-zumab, a first-in-class humanized antibody for cancer therapy. JCI Insight. 2016 Jun 16;1(9):e87607. doi: 10.1172/jci.insight.87607.
- Guo K, Li J, Tang JP, Tan CP, Hong CW, Al-Aidaroos AQ, Varghese L, Huang C, Zeng Q. Targeting intracellular oncoproteins with antibody therapy or vaccination. Sci Transl Med. 2011 Sep 7;3(99):99ra85. doi: 10.1126/scitranslmed.3002296.
- Park DJ, Thura M, Chiu VK, Vicuna B, Ang KH, Sanchez B, Chia PL, Kuan KY, Li J, Zhang K, Zheng WH, Hsien Ng MC, Zeng Q. The PRL3-zumab paradigm: A multicenter, single-dose-level phase 2 basket clinical trial design of an unconventional cancer immunotherapy. Cell Rep Med. 2025 May 20;6(5):102120. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102120. Epub 2025 May 8.
- Loh AHP, Thura M, Gupta A, Tan SH, Kuan KKY, Ang KH, Merchant K, Chang KTE, Yon HY, Chen Y, Cheng MHW, Mahadev A, Ng MCH, Seng MS, Iyer P, Chia PL, Soh SY, Zeng Q. Exploiting frequent and specific expression of PRL3 in pediatric solid tumors for first-in-child use of PRL3-zumab humanized antibody. Mol Ther Oncolytics. 2023 Aug 18;30:153-166. doi: 10.1016/j.omto.2023.08.006. eCollection 2023 Sep 21.
- Chee CE, Ooi M, Lee SC, Sundar R, Heong V, Yong WP, Ng CH, Wong A, Lim JSJ, Tan DSP, Soo R, Tan JTC, Yang S, Thura M, Al-Aidaroos AQ, Chng WJ, Zeng Q, Goh BC. A Phase I, First-in-Human Study of PRL3-zumab in Advanced, Refractory Solid Tumors and Hematological Malignancies. Target Oncol. 2023 May;18(3):391-402. doi: 10.1007/s11523-023-00962-w. Epub 2023 Apr 15.
- Thura M, Ye Z, Al-Aidaroos AQ, Xiong Q, Ong JY, Gupta A, Li J, Guo K, Ang KH, Zeng Q. PRL3 induces polypoid giant cancer cells eliminated by PRL3-zumab to reduce tumor relapse. Commun Biol. 2021 Jul 29;4(1):923. doi: 10.1038/s42003-021-02449-8.
- Thura M, Al-Aidaroos AQ, Gupta A, Chee CE, Lee SC, Hui KM, Li J, Guan YK, Yong WP, So J, Chng WJ, Ng CH, Zhou J, Wang LZ, Yuen JSP, Ho HSS, Yi SM, Chiong E, Choo SP, Ngeow J, Ng MCH, Chua C, Yeo ESA, Tan IBH, Sng JXE, Tan NYZ, Thiery JP, Goh BC, Zeng Q. PRL3-zumab as an immunotherapy to inhibit tumors expressing PRL3 oncoprotein. Nat Commun. 2019 Jun 6;10(1):2484. doi: 10.1038/s41467-019-10127-x.
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Finalización primaria (Estimado)
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- 226688-M
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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