Monikeskuksinen yksisuuntainen prospektiivinen kliininen tutkimus haimasyövän maksametastaasien ensilinjan hoidosta valtimoiden infuusio-kemoterapian ja embolisaation yhdistämisellä kaksois-immuunivasta-aineiden kanssa.

Osallistumiskriteerit:

• 1. Osallistuu tähän tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen, osoittaa hyvää yhteistyökykyä ja tekee yhteistyötä seurantatapaamisten kanssa.

  2. Mies tai nainen, ikä 18–75 vuotta. 3. ECOG suorituskykypistemäärä 0–1. 4. Odotettu elinaika ≥ 3 kuukautta. 5. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, aiemmin hoitamaton leikkaamaton haimatiehyen adenokarsinooma maksan etäpesäkkeillä (TNM-vaihe: IV).

  6. Pitää olla mitattavia muutoksia RECIST 1.1 -kriteerien mukaan. 7. Ei aiempaa systemaattista hoitoa haimasyöpään tai maksan etäpesäkkeisiin, mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito tai immunoterapia. (Huomio: Potilaita, jotka ovat saaneet vain yhden aiemman hoidon syklin, tai suun kautta annettuja kohdennettuja/kemoterapeuttisia lääkkeitä kumulatiivisesti ≤ 14 päivää, tai joilla on uusiutuma yli kuusi kuukautta adjuvanttikemoterapian päätyttyä, voidaan harkita mukaan otettaviksi.) 8. Selektiivinen valtimokatetrointi ja angiografia osoittavat haimakasvainten ja maksan etäpesäkkeiden värjäytymisen. Potilaat, joilla on hyvä kasvainten verenkierto, ovat oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen.

  9. Ei paikallista hoitoa (mukaan lukien transarteriaalinen kemioembolisaatio/TACE, maksavaltimoinfuusiokemoterapia/HAIC, sädehoito, radioembolisaatio tai ablatiivihoito jne.) kohdekudoksissa 28 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

  10. Toipuminen aiempien hoitojen aiheuttamista myrkytyksistä: ≥4 viikkoa aiemmista sytotoksisista lääkkeistä, sädehoidosta tai leikkauksesta, haavat täysin parantuneet.

  11. Ei aiempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4-vasta-aineilla tai CAR-T-soluhoidolla.

  12. Riittävä elintoiminto on vahvistettava 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta (ilman verensiirtoa tai verituotteiden, G-CSF:n tai muiden hemopoietisten kasvutekijöiden käyttöä korjaamiseen 14 päivän kuluessa ennen laboratoriotutkimuksia):

  1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5×10⁹/l (ilman G-CSF-tukea 14 päivän kuluessa).
  2. Trombosyytit ≥100×10⁹/l (ilman verensiirtoa 14 päivän kuluessa).
  3. Hemoglobiini >9 g/dl (ilman verensiirtoa tai erytropoietiinin käyttöä 14 päivän kuluessa).
  4. Kokonaisbilirubiini ≤1,5×YLN.
  5. AST ja ALT ≤2,5×YLN.
  6. Seerumin kreatiniini ≤1,5×YLN ja laskettu kreatiniinin puhdistus (Cockcroft-Gault-kaava) ≥60 ml/min.
  7. Riittävä hyytymistoiminto, määritelty INR:n tai PT:n ollessa ≤1,5×YLN.
  8. Normaali kilpirauhasen toiminta, määritelty TSH:n ollessa normaaleissa rajoissa. Jos perustason TSH on poikkeava, potilaat voidaan silti ottaa mukaan, jos kokonais-T3 (tai FT3) ja FT4 ovat normaaleissa rajoissa.
  9. Sydänentsyymit normaaleissa rajoissa (yksittäiset laboratoriopoikkeamat, joita tutkija pitää kliinisesti merkityksettöminä, ovat sallittuja).

  13. Lisääntymiskykyiset miehet ja naiset suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamishetkestä vähintään 5 kuukauteen (naisille) tai 7 kuukauteen (miehille) tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Lisääntymiskykyisten naisten ei saa olla raskaana eivätkä saa imettää.

Poissulkemiskriteerit:

• **Tutkimuksesta jätetään pois aiheita, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:**

  1. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 5 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, ellei se ole parantunut (poikkeuksina radikaalisesti hoidettu ihon basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma ja/tai radikaalisesti leikattu carcinoma in situ).
  2. Osallistuu tällä hetkellä interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen tai on saanut muita tutkittavia lääkkeitä tai laitteita 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
  3. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-aineilla tai lääkkeillä, jotka kohdistuvat toiseen stimulatoriseen tai koinhibitoriseen T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Huono kasvainten verenkierto, kuten havaittu haimakasvainten ja maksan etäpesäkkeiden selektiivisen valtimokatetroinnin ja angiografian aikana.
  5. Systemaattinen hoito kiinalaisilla yrtteillä, joilla on antikasvainindikaatioita, tai immunomodulaattorilääkkeillä 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
  6. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa (esim. tautimuokkaavia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressantteja) 2 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisä- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systemaattisena hoidona.

  7. Nykyinen systemaattinen kortikosteroidihoitoon (pois lukien nenäsumutteet, inhalaatio- tai muut paikalliset kortikosteroidit) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivisen hoidon muoto 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta.

     • Huomio:** Fysiologiset kortikosteroidiannokset (esim. ≤10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) ovat sallittuja.
  8. Tunnettu allogeenisen elinsiirron (paitsi sarveiskalvon siirto) tai allogeenisen hemopoietisen kantasolusiirron historia.
  9. Tunnettu yliherkkyys iparomlimabiille ja tuvonralimabille tai minkä tahansa tässä tutkimuksessa käytettyjen yhdistelmäkemoterapialääkkeiden apuaineelle.
  10. Riittämätön toipuminen aiempien interventioiden myrkytyksistä ja/tai komplikaatioista (eli ei palauduttu ≤1. asteen tasolle tai perustasolle, pois lukien väsymys tai kaljuuntuminen) ennen hoidon aloittamista.
  11. Tunnettu ihmissairauden (HIV) infektion historia (eli HIV 1/2 -vasta-aineet positiiviset).

  12. Hoitamaton aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiivisena, jolla HBV-DNA-kopioluku on paikallisen laboratorion ylärajan yläpuolella [YLN]).

      • Huomio:** Hepatiitti B -potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, voidaan ottaa mukaan:

        1. HBV-virustahti < 1000 kopiota/ml (200 IU/ml) ennen ensimmäistä annosta. Potilaan on saatava anti-HBV-hoitoa koko tutkimuksen kemoterapiahoidon ajan viruksen reaktivoitumisen estämiseksi.
        2. Potilaat, jotka ovat anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) ja joilla on havaitsematon HBV-virustahti, eivät tarvitse profylaktista anti-HBV-hoitoa, mutta vaativat tiivistä seurantaa viruksen reaktivoitumisen varalta.
  13. Aktiivinen HCV-infektio (HCV-vasta-aineet positiiviset, HCV-RNA-tasot havaitsemisen alarajan yläpuolella).

  14. Elävän rokotteen antaminen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta (Jakso 1, Päivä 1).

      • Huomio:** Inaktivoituja kausiluonteisia influenssarokotteita, joita annetaan injektiona, on sallittu antaa 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Kuitenkin elävää heikennettyä influenssarokotetta, jota annetaan nenän kautta, ei ole sallittu.
  15. Raskaana olevat tai imettävät naiset.

  16. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon systemaattinen sairaus, kuten:

      1. Levonnan EKG osoittaa merkittäviä ja oireellisia poikkeamia rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman haaran tukos, toisen asteen tai korkeamman asteen sydämen tukos, kammiokajo tai eteisvärinä).
      2. Epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai krooninen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) luokituksen mukaan ≥2.
      3. Sydäninfarkti 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista.
      4. Huonosti hallittu verenpaine (systolinen verenpaine >140 mmHg, diastolinen verenpaine >90 mmHg).
      5. Ei-infektiivisen keuhkokuumeen historia, joka vaati kortikosteroidihoitoa 1 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, tai nykyinen kliinisesti aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus.
      6. Aktiivinen tuberkuloosi.
      7. Aktiivinen tai hallitsematon infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa.
      8. Kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsaontelon absessi tai ruoansulatuskanavan tukos.
      9. Maksasairaudet, kuten kirsroosi, dekompensoitu maksasairaus tai akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti.
      10. Huonosti hallittu diabetes (paastoverensokeri >10 mmol/l).
      11. Virtsan analyysi osoittaa proteiinia ≥++ ja vahvistettu 24 tunnin virtsaproteiini >1,0 g.
      12. Mielenterveyden häiriöt, jotka voivat häiritä hoidon noudattamista.
  17. Mikä tahansa lääketieteellinen historia, tila, hoito tai laboratoriopoikkeama, joka tutkijan harkinnan mukaan voi häiritä tutkimuksen tuloksia, estää aiheen suorittamasta tutkimusta loppuun tai aiheuttaa muita mahdollisia riskejä, jotka tekevät aiheesta sopimattoman osallistumaan.