Un Estudio Clínico Prospectivo Multicéntrico de Un Solo Brazo sobre el Tratamiento de Primera Línea de Metástasis Hepáticas de Cáncer de Páncreas con Quimioterapia por Infusión Arterial y Embolización Combinadas con Inhibidores de Doble Punto de Control Inmunológico.

Criterios de inclusión:

• 1. Participar voluntariamente en este estudio, firmar el formulario de consentimiento informado, demostrar buena adherencia y cooperar con las visitas de seguimiento.

  2. Hombre o mujer, de 18 a 75 años de edad. 3. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 a 1. 4. Supervivencia esperada ≥ 3 meses. 5. Adenocarcinoma ductal pancreático irresecable con metástasis hepáticas, confirmado histológica o citológicamente, sin tratamiento previo (estadio TNM: IV).

  6. Debe presentar lesiones medibles según los criterios RECIST 1.1. 7. Sin tratamiento sistémico previo para el cáncer de páncreas o las metástasis hepáticas, incluida quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia. (Nota: Podrán considerarse para inclusión los pacientes que recibieron solo un ciclo previo de tratamiento, o agentes quimioterapéuticos/orales dirigidos durante una duración acumulada ≤ 14 días, o aquellos con recurrencia más de seis meses después de completar la quimioterapia adyuvante). 8. La cateterización arterial selectiva y la angiografía demuestran tinción de los tumores pancreáticos y las metástasis hepáticas. Los pacientes con buen suministro sanguíneo tumoral son elegibles para este estudio.

  9. Sin tratamiento local (incluyendo quimioembolización transarterial/TACE, quimioterapia por infusión arterial hepática/HAIC, radioterapia, radioembolización o ablación, etc.) en las lesiones diana dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  10. Recuperación de las toxicidades causadas por tratamientos previos: ≥4 semanas desde fármacos citotóxicos, radioterapia o cirugía previos, con heridas completamente cicatrizadas.

  11. Sin tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, o terapia con células CAR-T.

  12. La función orgánica adecuada debe confirmarse dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (sin transfusión o uso de hemoderivados, G-CSF u otros factores de crecimiento hematopoyético para corrección dentro de los 14 días previos a las pruebas de laboratorio):

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.5×10⁹/L (sin soporte de G-CSF dentro de los 14 días).
  2. Plaquetas ≥100×10⁹/L (sin transfusión dentro de los 14 días).
  3. Hemoglobina >9 g/dL (sin transfusión o uso de eritropoyetina dentro de los 14 días).
  4. Bilirrubina total ≤1.5×LSN.
  5. AST y ALT ≤2.5×LSN.
  6. Creatinina sérica ≤1.5×LSN y aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min.
  7. Función de coagulación adecuada, definida como INR o TP ≤1.5×LSN.
  8. Función tiroidea normal, definida como TSH dentro del rango normal. Si la TSH basal es anormal, los pacientes aún podrán ser incluidos si la T3 total (o FT3) y la FT4 están dentro de los límites normales.
  9. Enzimas cardíacas dentro del rango normal (se permiten anomalías aisladas de laboratorio consideradas clínicamente insignificantes por el investigador).

  13. Hombres y mujeres con potencial de procreación deben acordar el uso de anticoncepción altamente efectiva desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta al menos 5 meses (para mujeres) o 7 meses (para hombres) después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres con potencial de procreación no deben estar embarazadas ni en período de lactancia.

Criterios de exclusión:

• **Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:**

  1. Diagnóstico de otra malignidad dentro de los 5 años previos a la primera dosis, a menos que esté curada (excepciones incluyen carcinoma de células basales de la piel tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas de la piel y/o carcinoma in situ que haya sido resecado radicalmente).
  2. Participación actual en un estudio clínico intervencionista o haber recibido otros fármacos o dispositivos de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
  3. Terapia previa con agentes anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, o fármacos dirigidos a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Suministro sanguíneo tumoral deficiente observado durante la cateterización arterial selectiva y angiografía de tumores pancreáticos y metástasis hepáticas.
  5. Tratamiento sistémico con medicina herbal china con indicaciones antitumorales o fármacos inmunomoduladores dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.
  6. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (p. ej., agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.

  7. Terapia sistémica actual con corticosteroides (excluyendo aerosoles nasales, inhalados u otros corticosteroides locales) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis.

     • Nota:** Se permiten dosis fisiológicas de corticosteroides (p. ej., ≤10 mg/día de prednisona o equivalente).
  8. Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico (excepto trasplante de córnea) o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.
  9. Hipersensibilidad conocida a iparomlimab y tuvonralimab o a cualquier excipiente de los fármacos de quimioterapia combinada utilizados en este estudio.
  10. Recuperación insuficiente de las toxicidades y/o complicaciones de intervenciones previas (es decir, no recuperado a ≤ Grado 1 o basal, excluyendo fatiga o alopecia) antes de iniciar el tratamiento.
  11. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, positivo para anticuerpos VIH 1/2).

  12. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo con número de copias de ADN-VHB por encima del límite superior normal [LSN] en el laboratorio local).

      • Nota:** Los sujetos con hepatitis B que cumplan los siguientes criterios pueden ser incluidos:

        1. Carga viral del VHB < 1000 copias/mL (200 UI/mL) antes de la primera dosis. El sujeto debe recibir terapia anti-VHB durante todo el período de tratamiento de quimioterapia del estudio para prevenir la reactivación viral.
        2. Sujetos que son anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-), y tienen carga viral de VHB indetectable no requieren terapia anti-VHB profiláctica pero requieren monitorización estrecha para reactivación viral.
  13. Infección activa por VHC (anticuerpo VHC positivo con niveles de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).

  14. Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis (Ciclo 1, Día 1).

      • Nota:** Se permiten vacunas de influenza estacional inactivadas administradas por inyección dentro de los 30 días previos a la primera dosis. Sin embargo, no se permiten vacunas de influenza atenuadas vivas administradas intranasalmente.
  15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

  16. Cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como:

      1. ECG en reposo que muestre anomalías significativas y sintomáticas en ritmo, conducción o morfología (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, arritmia ventricular o fibrilación auricular).
      2. Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca crónica de clase de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) ≥2.
      3. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
      4. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >140 mmHg, presión arterial diastólica >90 mmHg).
      5. Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides dentro del año previo a la primera dosis, o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual.
      6. Tuberculosis pulmonar activa.
      7. Infección activa o no controlada que requiera terapia sistémica.
      8. Diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal u obstrucción gastrointestinal.
      9. Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada o hepatitis activa aguda o crónica.
      10. Diabetes mal controlada (glucosa en ayunas >10 mmol/L).
      11. Análisis de orina que muestre proteína ≥++ y proteína en orina de 24 horas confirmada >1.0 g.
      12. Trastornos psiquiátricos que puedan interferir con el cumplimiento del tratamiento.
  17. Cualquier antecedente médico, condición, tratamiento o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda interferir con los resultados del ensayo, impedir que el sujeto complete el estudio, o plantee otros riesgos potenciales que hagan que el sujeto no sea apto para participar.