Estudo Clínico Prospectivo de Braço Único Multicêntrico sobre o Tratamento de Primeira Linha de Metastases Hepáticas do Cancro do Pâncreas com Quimioterapia de Infusão Arterial e Embolização Combinada com Inibidores Duplos do Ponto de Controlo Imunitário.

Critérios de Inclusão:

• 1. Participar voluntariamente neste estudo, assinar o formulário de consentimento informado, demonstrar boa adesão e cooperar com as visitas de seguimento.

  2. Sexo masculino ou feminino, com idade entre 18 e 75 anos. 3. Pontuação do estado de desempenho ECOG de 0 a 1. 4. Sobrevivência esperada ≥ 3 meses. 5. Adenocarcinoma ductal pancreático irressecável com metástases hepáticas, confirmado histológica ou citologicamente e previamente não tratado (estádio TNM: IV).

  6. Deve ter lesões mensuráveis de acordo com os critérios RECIST 1.1. 7. Sem terapêutica sistémica prévia para cancro do pâncreas ou metástases hepáticas, incluindo quimioterapia, terapêutica dirigida ou imunoterapia. (Nota: Poderão ser considerados para inclusão doentes que tenham recebido apenas um ciclo anterior de tratamento, ou agentes orais dirigidos/quimioterápicos por uma duração cumulativa ≤ 14 dias, ou aqueles com recidiva mais de seis meses após completar quimioterapia adjuvante.) 8. A cateterização arterial seletiva e a angiografia demonstram coloração dos tumores pancreáticos e das metástases hepáticas. Doentes com bom suprimento sanguíneo tumoral são elegíveis para este estudo.

  9. Sem tratamento local (incluindo quimioembolização transarterial/TACE, quimioterapia por infusão arterial hepática/HAIC, radioterapia, radioembolização ou ablação, etc.) nas lesões-alvo dentro de 28 dias antes da primeira dose do fármaco em estudo.

  10. Recuperação das toxicidades causadas por terapias anteriores: ≥4 semanas desde fármacos citotóxicos, radioterapia ou cirurgia anteriores, com feridas totalmente cicatrizadas.

  11. Sem tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, ou terapia com células CAR-T.

  12. Função orgânica adequada deve ser confirmada dentro de 28 dias antes da primeira dose (sem transfusão ou uso de hemoderivados, G-CSF ou outros fatores de crescimento hematopoiético para correção dentro de 14 dias antes dos testes laboratoriais):

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10⁹/L (sem suporte de G-CSF dentro de 14 dias).
  2. Plaquetas ≥100×10⁹/L (sem transfusão dentro de 14 dias).
  3. Hemoglobina >9 g/dL (sem transfusão ou uso de eritropoietina dentro de 14 dias).
  4. Bilirrubina total ≤1.5×ULN.
  5. AST e ALT ≤2.5×ULN.
  6. Creatinina sérica ≤1.5×ULN e depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min.
  7. Função de coagulação adequada, definida como INR ou PT ≤1.5×ULN.
  8. Função tiroideia normal, definida como TSH dentro do intervalo normal. Se o TSH basal for anormal, os doentes ainda podem ser incluídos se o T3 total (ou FT3) e o FT4 estiverem dentro dos limites normais.
  9. Enzimas cardíacas dentro do intervalo normal (são permitidas anomalias laboratoriais isoladas consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador).

  13. Homens e mulheres com potencial de procriação devem concordar em usar contraceção altamente eficaz desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 5 meses (para mulheres) ou 7 meses (para homens) após a última dose do fármaco em estudo. Mulheres com potencial de procriação não devem estar grávidas ou a amamentar.

Critérios de Exclusão:

• **Os sujeitos que preencham qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos deste estudo:**

  1. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose, a menos que curada (exceções incluem carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas da pele e/ou carcinoma in situ que tenha sido submetido a ressecção radical).
  2. Participação atual num estudo clínico intervencionista ou ter recebido outros fármacos ou dispositivos em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
  3. Terapia prévia com agentes anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou fármacos direcionados a outro recetor de células T estimulatório ou coinibitório (ex., CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Fraco suprimento sanguíneo tumoral observado durante a cateterização arterial seletiva e angiografia dos tumores pancreáticos e metástases hepáticas.
  5. Tratamento sistémico com fitoterapia chinesa com indicações antitumorais ou fármacos imunomoduladores dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
  6. Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico (ex., agentes modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose. Terapia de substituição (ex., tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico.

  7. Terapia sistémica atual com corticosteroides (excluindo sprays nasais, inalatórios ou outros corticosteroides locais) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose.

     • Nota:** Doses fisiológicas de corticosteroides (ex., ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente) são permitidas.
  8. História conhecida de transplante de órgão alogénico (exceto transplante de córnea) ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
  9. Hipersensibilidade conhecida ao iparomlimab e tuvonralimab ou a qualquer excipiente dos fármacos de quimioterapia combinada utilizados neste estudo.
  10. Recuperação insuficiente das toxicidades e/ou complicações de intervenções anteriores (ou seja, não recuperadas para ≤ Grau 1 ou linha de base, excluindo fadiga ou alopécia) antes de iniciar o tratamento.
  11. História conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (ou seja, positivo para anticorpos VIH 1/2).

  12. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo com número de cópias de ADN-VHB acima do limite superior do normal [ULN] no laboratório local).

      • Nota:** Sujeitos com hepatite B que preencham os seguintes critérios podem ser incluídos:

        1. Carga viral do VHB < 1000 cópias/mL (200 UI/mL) antes da primeira dose. O sujeito deve receber terapia anti-VHB durante todo o período de tratamento quimioterápico do estudo para prevenir reativação viral.
        2. Sujeitos que são anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e têm carga viral de VHB indetetável não requerem terapia anti-VHB profilática, mas requerem monitorização próxima para reativação viral.
  13. Infeção ativa por VHC (anticorpo VHC positivo com níveis de ARN-VHC acima do limite inferior de deteção).

  14. Administração de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose (Ciclo 1, Dia 1).

      • Nota:** Vacinas sazonais inativadas contra a gripe administradas por injeção são permitidas dentro de 30 dias antes da primeira dose. No entanto, vacinas vivas atenuadas contra a gripe administradas por via intranasal não são permitidas.
  15. Mulheres grávidas ou a amamentar.

  16. Qualquer doença sistémica grave ou não controlada, tal como:

      1. ECG de repouso que mostre anomalias significativas e sintomáticas no ritmo, condução ou morfologia (ex., bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo grau ou superior, arritmia ventricular ou fibrilhação auricular).
      2. Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca crónica de Classe ≥2 da New York Heart Association (NYHA).
      3. Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da inclusão.
      4. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg, pressão arterial diastólica >90 mmHg).
      5. História de pneumonite não infeciosa que requeira tratamento com corticosteroides dentro de 1 ano antes da primeira dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual.
      6. Tuberculose pulmonar ativa.
      7. Infeção ativa ou não controlada que requeira terapia sistémica.
      8. Diverticulite clinicamente ativa, abcesso abdominal ou obstrução gastrointestinal.
      9. Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada ou hepatite ativa aguda ou crónica.
      10. Diabetes mal controlada (glicemia em jejum >10 mmol/L).
      11. Análise de urina que mostre proteína ≥++ e proteína urinária de 24 horas confirmada >1.0 g.
      12. Perturbações psiquiátricas que possam interferir com a adesão ao tratamento.
  17. Qualquer antecedente médico, condição, tratamento ou anomalia laboratorial que, a critério do investigador, possa interferir com os resultados do ensaio, impedir o sujeito de completar o estudo, ou apresentar outros riscos potenciais que tornem o sujeito inadequado para participação.